老年性痴呆( 又称为阿尔茨海默病, AD) 是大脑原发性退变性疾病。它以进行性痴呆为主要症状, 是大脑变性中最常见的疾病, 是由于以大脑皮质和大脑边缘系统为中心的各种神经递质系统功能降低所致, 其中显著的变化是胆碱能神经系统变化, 大脑皮质及海马的胆碱乙酰化酶活性的显著降低。据专家估计, 我国AD 患者已超过500 万, 占全世界所有患病人数的1/4, 而且, 随着我国人口老龄化进程的加快, 这个数字将更为庞大。AD 将成为21 世纪威胁人类的最严重疾病之一。因此,寻求一种有效的AD 治疗药物, 减轻老年患者痛苦, 提高其生活质量, 已成为当今医药工作者的一项重任。近年来, 国内外学者在应用天然药物有效成分治疗AD 方面做了大量的基础研究和应用研究工作, 有望从中开发出治疗AD 的新药。本文结合近年来的报道从结构方面分类进行综述, 为在天然药物中寻找抗AD 的药物提供参考。

1 皂苷类

1.1 醉茄内酯类化合物:南非醉茄根中的甾体衍生物可增强大鼠的学习和记忆能力。南非醉茄根提取物也可逆转东莨菪碱所致大鼠的注意力涣散和电休克后遗忘, 还可显著地减少应激大鼠海马区神经元变性的数量, 这些作用表明南非醉茄根提取物可能有促智作用, 对神经变性疾病可能有潜在的保护作用。南非醉茄根及其组分( 如醉茄内酯) 也有抗氧化及抗炎作用, 这可能与治疗AD 有关。南非醉茄的许多药理活性提示这种药对于治疗AD 患者有多重益处, 同时也表明提取物比单纯的化合物更有优势[1] 。

1.2 三七皂苷:钟振国等[2] 通过药理实验研究表明, 三七总皂苷( PNS) 对大鼠动物模型大脑胆碱能神经元具有较强的保护作用, 通过改善和修复受损神经元而提高细胞存活的数量和质量, 提高乙酰胆碱转移酶( ChAT) 的含量和活性, 从而保护和改善中枢胆碱能系统的功能, 发挥抗老化、抗痴呆的作用。对神经元的保护和修复作用可发生在不同水平, 诸如对基因的表达调控、蛋白质的翻译修饰、递质代谢酶的活性以及突触可塑性改变等。陈洁文[3]观察三七皂苷( Rg1) 对大鼠海马CA1 区锥体细胞缺血损伤所致电生理变化的影响, 结果显示Rg1 对海马锥体细胞的缺血性损伤具有明显的保护作用。

1.3 人参皂苷:王爱民等[4]报道, 腹腔注射人参根皂苷和人参茎叶皂苷( 50mg ·kg-1 ·d -1) 能够提高和改善正常大鼠及休克大鼠的学习、记忆功能, 它们均可使大脑不同脑区5 -羟色胺( 5 -HT) 含量增多, 这与某些学者报道的服用5 -HT 前体药物有助于改善记忆障碍相一致。

1.4 红景天素:谢桂琴等[5]研究表明, 红景天素作为抗氧化剂可改善痴呆鼠学习记忆能力, 清除自由基, 促进细胞代谢, 增强细胞活力, 从而延缓细胞老化, 阻抑其退化、变性、凋亡, 进而改善机体的结构和功能, 提高机体生命力。提示可能是由于红景天素具健脑、益智、增强记忆功能和抗衰老的作用而对实验性痴呆鼠有一定的防治作用。关于其分子学水平的机制, 有待进一步研究。此外, 绞股蓝皂苷能增强记忆, 拮抗利血平能减少单胺类神经递质的耗竭, 使小鼠脑干、海马、纹状体中去甲肾上腺素( NE) 、5 -HT 、多巴胺( DA) 含量不同程度的增加[6 ] 。大蒜中含有的多种呋甾和螺甾皂苷能显著抑制血小板聚集和提高纤溶酶活性, 改善脑部微循环和供养[7] 。

2 生物碱类

2.1 石杉碱甲(Hupe rzine A) :为我国上海药物研究所首创的可逆性强效低毒乙酰胆碱酯酶( AChE) 抑制剂。是从石杉属植物千层塔Huperziase rr ata( Thunb1) Tre v1 中分离提取的一种新生物碱, 具有明显的抗胆碱酯酶作用, 动物实验证实能增强大鼠记忆功能。该药对乙酰胆碱酯酶高选择性抑制, 作用时间较长, 口服吸收完全, 外周胆碱能副反应极少, 可改善老年人的记忆。石杉碱甲是一种很有发展前途的治疗AD 的药物。

2.2 加兰他敏( Galanthamine) :是从石蒜属植物中分离得到的一种生物碱, 亦系可逆性的胆碱酯酶抑制剂, 抑制强度稍弱于毒扁豆碱, 但它易为患者耐受且不良反应少, 用于治疗轻、中度AD 。加兰他敏有希望成为一种供临床使用的治疗AD 的安全有效的药物。

2.3 黄皮酰胺( Clausenamide) :是从芸香科植物黄皮的叶中提取的有效成分。已有多种行为学实验证明, ( -) 黄皮酰胺有明显的促智作用, ( -) 黄皮酰胺体内给药后能明显增加受体的密度, 促进突触体谷氨酸释放, 加强海马脑片上的幅度、脑皮质厚度及海马区突触数, 对学习记忆过程有促进作用, 其促智作用强于已在临床广泛应用的吡拉西坦[8] 。

2.4 酒石酸庚基毒扁豆碱( Eptastigmine) :该药是毒扁豆碱亲脂性衍生物。毒扁豆碱是较早应用的AChE, 在短时期内可显著改善AD 病人的认知能力, 但对胆碱系统的副作用大, 给药次数多且血药浓度变化大。它的毒性仅为毒扁豆碱的1/60,口服后能迅速分布到体内各组织, 半衰期长, 对血浆及细胞内AChE 的活性有持久、适度的抑制作用, 可使患者认知能力和行为能力达到最大程度的改善。此外, 一叶秋碱( Se cur inine) 是从一叶秋叶中分离得到的

一种生物碱, 通过兴奋中枢和拮抗中枢r -氨基丁酸( GABA)受体而促进记忆。一叶秋碱可提高小鼠的记忆再现力, 对记忆再现不良有显著改善作用[ 9] 。党参总碱[ 10]能对抗东莨菪碱所致小鼠脑内乙酰胆碱( Ach) 减少及ChAT 活性降低, 从而改善记忆障碍。生物碱中的川芎嗪也具有显著的提高超氧化物歧化酶( SOD) 活性和降低细胞中丙二醛(MDA) 含量的作用。

3 多糖类

近年来的研究表明, 具有生物活性的天然产物如多糖类物质, 具有清除氧自由基的作用, 有着很好的抗衰老作用。氧自由基( 又称活性氧) 与机体细胞的许多功能和疾病密切相关。当它们在体内积累过多时, 将对人体造成毒害, 导致癌变、衰老、炎症、免疫功能紊乱等疾病。多糖是由单糖聚合成的天然高分子化合物, 是维持生命机器正常运转的基本物质之一, 在生物体中, 糖类不仅作为能源物质, 更重要的是参与了生命现象中细胞的各种活动。免疫学的抗衰老措施, 着重于增强机体细胞免疫功能。补益类中药多糖能从整体上增强机体的免疫力, 在一定程度上延缓衰老, 防治老年病。肉苁蓉多糖:吴波等[11]的实验研究结果显示, 肉苁蓉多糖( 100mg ·kg-1) 可显著提高亚急性衰老小鼠SOD 的活性, 并明显降低亚急性衰老小鼠的血液和肝中的脂质过氧化物的含量。这说明肉苁蓉多糖具有调节衰老小鼠机体氧化、抗氧化平衡的功能, 可消除D -半乳糖引起自由基产生的增多。提示肉苁蓉多糖具有抗氧化及延缓衰老的作用。目前, 中药多糖的抗衰老和防治AD 的药效研究主要集中在其免疫调节作用、抗氧化作用和延长生物寿命等方面。

4 酚酮类

4.1 显齿蛇葡萄:( Ampelopsis Gro ssedenta (Hand -M azz.)W.T.Wa, 又名藤茶) [ 12], 为葡萄科蛇葡萄属植物, 显齿蛇葡萄总黄酮为其主要化学成分, 含量高达45.52 %[13] 。显齿蛇葡萄总黄酮0.5 、1.0g ·kg -1 灌胃给药45d, 可使D -半乳糖所致衰老小鼠血清和肝脏中SOD 活性明显升高, 显著抑制M DA 的生成[14] 。

4.2 蛇床子素( Ostho l) :是从伞形科植物蛇床成熟果实蛇床子中提取的香豆素类化合物, 化学名为7 —甲氧基—8 —异戊烯基香豆素。研究发现, 蛇床子素可显著改善小鼠的记忆、巩固及方向辨别障碍, 并能显著延长小鼠断头耐缺氧时间, 抑制大鼠肝脑组织中脂质过氧化物的生成, 降低小鼠全血、脑内胆碱酯酶活性, 证明蛇床子素有促进小鼠学习记忆的作用, 其机制可能与抑制脑内胆碱酯酶活性及延缓细胞老化等因素有关。

4.3 银杏叶提取物( EGb) :EGb 在德国已被批准用于痴呆的治疗。EGb 的作用机制可能与多种药理作用有关。其所含的黄酮类成分具有协同抗氧化、清除自由基、增强中枢胆碱能功能、增加脑血流量以及改善脑正常功能代谢等作用。

4.4 葛根提取物:邹丽波[15] 报道, 葛根醇提物及总黄酮能拮抗东莨菪碱所致小鼠大脑皮质和海马区Ach 及ChAT 的活性降低。此外, 从中药红花、五味子及丹参提取的有效成分五味子酚、丹酚酸和红花黄素( SY -L) 能抵抗氧化应激产生的过氧化氢(H2O2) 的损伤作用, 使大鼠脑突触体内谷胱甘肽( GSH) 的含量基本恢复正常, 同时抑制H2O2 和N —甲基—D —天门冬氨酸( NM DA) 诱导的神经元凋亡[16] 。大豆异黄酮能明显改善AD小鼠学习记忆功能、信号方位辨别能力和记忆保持能力[17] 。

5 环烯醚萜类化合物( Iridoids)[ 18]

5.1 白花蛇舌草:从白花蛇舌草Hedoy tis diffusa 的全草中分离得到的4 个乙酰化环烯醚萜苷均对L -谷氨酸损伤的小鼠皮质培养细胞有显著的神经保护作用。

5.2 胡黄连:胡黄连Picr orhizae scrophu lariiflo ra Penne Ⅱ的干燥地上部分中含有的Picr oside Ⅰ 和Ⅱ能促进从PC12D细胞出发由神经生长因子NGF 介导的轴突分枝生长, 药理数据表明它们可能是通过扩大NGF 受体介导的细胞内信息传播途径中的某一步而获得此效果的。此外, 从蔓荆子Viticis trifo liate Fruc tus 中得到的Agnuside和V R -Ⅰ ( 10 -Ovanilloy laucubin) 对1, 1 —二苯基—2 —间三硝苯基偕腙肼有很强的清除作用, 抗氧化活性比3 -叔丁基—4 —羟基苯甲醚还强。海巴戟(M or inda citrifo lia) 的叶中含有的Citrifolinin B 有抗氧化作用, 30μmol ·L-1 的浓度即能清除二苯基苦基苯肼( DPPH) 自由基。

6 苷类

6.1 二苯乙烯苷:楚晋等[19]通过观察何首乌提取物中二苯乙烯苷( TSG) 对D -半乳糖致痴呆模型小鼠学习记忆及脑内神经营养因子表达的影响, 发现TSG 可促进海马神经因子及其受体的表达, 并在宏观上表现出明显提高小鼠学习记忆能力的作用, 提示其在抗脑老化及在以脑老化为基础的AD 等疾病的防治方面具有较好的应用前景。

6.2 金丝桃苷(Hyperin , Hyp) :毒性较低, 有多种生物学活性。在小鼠脑缺血再灌模型上, Hyp 可显著地抑制脑组织乳酸胶氢酶( LDH) 活性的下降;Hyp 在跳台试验中对脑缺血再灌注所致小鼠学习记忆功能障碍有明显的改善作用。上述结果提示Hyp 对脑缺血再灌损伤有显著的保护作用, 其机制可能与其抗自由基、抑制一氧化氮( NO) 的生成有关。此外, 何首乌活性单体化合物大黄素—8 —O —β —D —吡喃葡萄糖苷能提高小鼠学习、记忆功能, 对东莨菪碱所致记忆障碍有防护作用, 可逆性抑制AChE [15 ] 。

7 卵磷脂类

卵磷脂经人体代谢的产物能迅速转化成Ach, 它是神经传递的重要物质, Ach 对改善记忆力、提高反应能力都有直接作用。目前, 美国多以摄取卵磷脂以增加体内的胆碱, 对脑力退化的老年患者, 从体外供给卵磷脂, 以补充制造Ach 所需的胆碱。近年来研究表明, 酸枣仁、桑寄生、灵芝、黄精、枸杞、何首乌等具有降胆固醇、血糖和血压作用的中药中均含有丰富的卵磷脂成分, 提示此类中药在治疗AD 方面有良好的发展前景。此外, 传统延缓衰老的中药如淫羊藿、益智仁、锁阳、白术、女贞子、菟丝子、黄芪和茯苓对神经生长因子( NGF) 受体有明显的增强作用, 提示它们可能通过激活NGF 受体而达到抗痴益智作用, 有望应用于抗AD 药物的开发[20] 。韩恩吉[21]应用细胞培养和逆转录-聚合酶链反应( RT -PCR) 观察到海风藤可选择性抑制β -淀粉样蛋白( β -APP) 的基因表达, 为从基因角度防治AD 的发生提供了一定的依据。钱亦华等[22]研究中药续断对AD 模型大鼠顶叶皮质内淀粉样蛋白沉积的影响, 结果提示续断对β -APP 沉积的形成具有一定的抑制和清除作用,同时其具有抗细胞过氧化作用。中药复方制剂主要有益智胶囊、益智灵口服液, 后者可显著提高痴呆模型小鼠大脑皮质及海马Ach 含量及Ach 活性, 抑制脑组织脂质过氧化, 提高学习记忆能力[23] 。

8 小结与展望

AD 的形成过程相当复杂, 涉及到多系统、多靶点的异常。根据AD 的发病机制, 天然药物中的中药无论是单味药及提取物还是复方, 其作用大多为多靶点、多途径和多系统, 与单纯的化合物相比中药在AD 的防治方面具有更大的潜力。目前, 中药在AD 的研究中已经取得了一定的进展, 已经研制成功的制剂有苁蓉总苷胶囊等。但笔者认为, 今后中药抗AD 的研究应着重在以下几个方面:( 1) 加强对AD 的发病机制的研究, 探明其发病机制, 为开发出对症药物打好基础;( 2) 要选择更接近于AD 发病机制的病理模型, 使动物实验与临床疗效相关性更强;( 3) 加强研究的深度和广度, 依据AD 的发病机制,运用现代制剂的新技术、新方法, 系统广泛地研究与开发出更有效的抗AD 的中药制剂。

参考文献

[ 1] 匡海学, 杨炳友, 唐玲.醉茄内酯类化合物的研究与开发[ R] .哈尔滨:2006 中国国际制药前沿技术与产业化发展论坛, 2006.

[ 2] 钟振国, 屈泽强, 王乃平, 等.三七总皂苷对Alzheimer ' s病大鼠模型大脑胆碱能神经病理损害的保护作用[ J] .中药材, 2005, 28( 2) :119.

[ 3] 陈洁文, 陈朝凤, 汤湘江, 等.三七皂苷对心脑细胞缺氧损伤保护的实验研究[ J] .深圳中西医结合杂志, 1997, 7( 4) :39.

[ 4] 王爱民, 曹颖林.中国人参根、茎叶皂苷对大鼠的学习记忆及脑内单胺类递质含量的影响[ J] .中国中药杂志, 1995,20( 8) :493.

[ 5] 谢桂琴, 孙秀兰, 田苏平, 等.红景天素对实验性老年性痴呆大鼠防治作用的研究[ J] .中国行为医学科学, 2003,12( 1) :18.

[ 6] 杨炯炯, 岳文浩, 韩丹春.绞股蓝对脑梗死后病人脑功能障碍的改善作用[ J] .中国临床心理学杂志, 1997, ( 2) :65.

[ 7] 芮箐.中药治疗老年痴呆的研究概况[ J] .天津药学,2003, 15( 1) :57.

[ 8] 段文贞, 张均田.( -) , ( +) 黄皮酰胺对鼠脑内NM DA -受体的影响[ J] .药学学报, 1997, 32( 4) :259.

[ 9] 任振华, 李光武.中药有效成分治疗老年性痴呆的研究进展[ J] .中成药, 2004, 26( 12) :1 054.

[10] 马怡, 徐秋萍.中药抗老年期痴呆的实验药理研究简况[ J] .中国实验方剂学杂志, 1997, 3( 1) :34.

[11] 吴波, 付玉梅.肉苁蓉多糖对衰老小鼠脂质过氧化的影响[ J] .广州医学院学报.2004, 32( 4) :27.

[12] 王文来.中国高等植物图鉴( 二册) 补编[ M] .北京:科学出版社, 1993 :349.

[13] 何桂霞, 何群, 裴刚, 等.瑶族藤茶中总黄酮类成分的含量测定[ J] .湖南中医药导报, 1999, 5( 12) :30.

[14] 钟正贤, 陈学芬, 周桂芬, 等.Pharmacolog ica l ac tion ofto tal fla vone of ampelopsis g ro ssedenta ta fr om Guan_g xi [ J] .广西科学, 1999, 6( 3) :216.

[15] 邹丽波.部分中药对动物学习记忆功能的影响[ J] .中药药理与临床, 1990, 6( 5) :7.

[16] 李莉.五味子酚等3 种抗氧化剂对氧化应激损伤中枢神经细胞的保护作用及其作用机理研[ J] .生理科学进展,1998 , 29( 1) :35.

[17] 杨红, 陈伟强, 赵宇红, 等.大豆异黄酮活性组分对阿尔茨海默病小鼠学习记忆能力的影响[ J] .中草药, 2005,36( 6) :885.

[18] 刘净, 梁敬钰, 谢韬.环烯醚帖类化合物近年研究进展[ J] .海峡药学, 2004, 16( 1) :14.

[19] 楚晋, 叶翠飞, 李林, 等.二苯乙烯苷对D -半乳糖脑老化小鼠学习记忆及神经营养因子的影响[ J] .中国药房, 2005, 16( 1) :13.

[20] 江黎明, 李志明, 韩宝铭.神经生长因子受体活性中草药及其成分的筛选[ J] .中草药, 1994, 25( 2) :79.

[21] 韩恩吉, Ra jiv Joseph.海风藤抑制淀粉样前体蛋白基因表达的研究[ J] .中国中药杂志, 1998, 23( 11) :691.

[22] 钱亦华, 胡海涛, 杨杰, 等.川续断对Alzheime r 病模型大鼠顶叶皮质内淀粉样蛋白沉积的作用[ J] .中国老年学杂志, 2002, 22( 1) :44.

[23] 王昌俊.益智灵益智健脑作用研究[ J] .中成药, 1993, 15( 6) :28.