摘要:目的　介绍肉苁蓉的神经药理学研究进展。方法　查阅国内外文献, 总结归纳肉苁蓉在神经药学方面的研究结果。结果与结论　肉苁蓉有很好的神经保护作用, 能对抗阿尔茨海默病和帕金森病, 提高学习记忆能力, 保护脑组织缺血及缺血再灌注损伤, 并且具有抗衰老的作用。

关键词:肉苁蓉;肉苁蓉总苷;苯乙醇苷;松果菊苷;类叶升麻苷;阿尔茨海默病;帕金森病

肉苁蓉( HerbaCistanches) 为列当科植物肉苁蓉( CistanchedeserticolaY.C.Ma) 或德赢vwin登录 [ Cistanchetubulosa(Schenk) R.Wight] 的干燥带鳞叶的肉质茎, 味咸而性温, 具有补肾阳、益精血、润肠通便等功能[ 1] 。从20 世纪80年代开始, 国内外学者对肉苁蓉的化学成分进行了大量研究, 研究表明, 肉苁蓉的化学成分包括苯乙醇苷类( phenylethanoidglycosides,PhGs) 、环烯醚萜类、木脂素类、多糖和生物碱等, 其中苯乙醇苷是肉苁蓉的主要活性成分[ 2] 。现代药理学研究表明, 肉苁蓉还具有调节免疫、保肝、抗辐射及神经保护等作用[ 3] 。本文关注肉苁蓉的神经保护作用研究进展,对肉苁蓉相关的神经药理学研究进行综述。

1　抗阿尔茨海默病( Alzheimerdisease, AD)AD又称老年痴呆, 是一种以进行性认知障碍和记忆力损伤为主要临床表现的中枢神经系统退行性病变。其病理特征为大脑皮质和海马神经元外β-淀粉样肽( amyloidβ-peptide, Aβ ) 沉积形成的老年斑( senileplaques, SP)和脑神经元内tau蛋白异常聚集形成神经元纤维缠结( neurofibrillarytangles,NFT) [ 4] 。此外, AD患者脑组织中乙酰胆碱( acetylcholine, ACh) 能神经元减少, 导致神经递质ACh减少[ 4] 。

1.1　肉苁蓉抗AD的作用

刘凤霞等[ 5] 利用脑室注射喹啉酸( quinolinicacid, QA)制备了AD小鼠模型, 研究发现, 肉苁蓉总苷( glycosidesofcistanche, GCs) 可以提高AD小鼠的学习记忆水平, 降低QA所致脑组织丙二醛( malondialdehyde, MDA)含量的升高, 提高超氧化物歧化酶( superoxidedismutase, SOD) 、谷胱甘肽过氧化物酶( glutathioneperoxidase, GSH-Px)活性, 降低乙酰胆碱酯酶( acetylcholineesterase, ChE)活性、脑细胞凋亡率和脑组织中的钙积聚。此外, GCs对Aβ [ 6] 及三氯化铝[ 7] 所致AD小鼠模型学习记忆水平的下降也具有改善作用, 能降低AD小鼠脑组织MDA含量[ 6-7] , 提高SOD[ 6-7] 及GSH-Px活性[ 6] ,降低细胞凋亡率, 使Bax表达减弱、Bcl-2表达增强[ 6] 。王晴[ 8] 对GCs胶囊的抗AD疗效进行了研究, 发现口服GCs胶囊对AD患者具有治疗作用, 能改善患者的认知能力、提高患者的生活自理能力、延缓痴呆的进展, 其效果与AD治疗药物盐酸多奈哌齐片相似, 但GCs胶囊的不良反应明显低于盐酸多奈哌齐片。此外GCs胶囊的价格适中, 明显低于盐酸多奈哌齐片, 易被患者所接受, 王晴认为其是一种值得推广的抗AD药物。

松果菊苷( echinacoside)是肉苁蓉苯乙醇苷成分中的一种, 研究显示, 松果菊苷能显著提高AD模型SAMP/8小鼠脑组织的总蛋白含量、总抗氧化能力, 降低ChE活性和血清中白细胞介素-2( interleukin-2, IL-2)的含量[ 9] 。此外, 肉苁蓉苯乙醇苷类成分中的类叶升麻苷( acteoside)对Aβ 25-35导致的SH-SY5Y细胞毒性具有保护作用, 能提高细胞存活率、降低细胞凋亡和活性氧的生成, 抑制线粒体膜电位的降低、细胞色素C的释放及caspase-3的清除[ 10] 。

1.2　肉苁蓉抗AD的相关机制

肉苁蓉具有良好的抗AD作用, 其相关机制包括增强自由基清除酶活性、减轻脂质过氧化作用、抑制细胞凋亡[ 5-6] 、抑制活性氧生成及调节凋亡信号通路[ 10] 。此外, 肉苁蓉提取物还能提高SH-SY5Y细胞中烟碱型乙酰胆碱受体( nicotinicacetylcholinereceptor,nAChR) α3及α7亚单位的蛋白表达水平, 对抗Aβ 造成的细胞损伤[ 11] 。神经生长因子( nervegrowthfactor, NGF) 具有防止神经元死亡、促进轴突生长、提高记忆力等功能。Choi等[ 12] 发现肉苁蓉提取物能增加大鼠神经胶质瘤C6 细胞中NGF的水平, 促进大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞的轴突生长。肉苁蓉提取物还能刺激小鼠皮层和海马中NGF的分泌, 促进海马神经元的分化、轴突生长和突触形成, 能显著提高小鼠的学习记忆能力。Choi等[ 12] 认为肉苁蓉提取物通过上调NGF发挥其提高记忆力的作用。

2　抗帕金森病( Parkinson′sdisease, PD)PD是一种常见于中老年人群的神经退行性疾病, 其主要病理特征是中脑黑质多巴胺( dopamine, DA) 能神经元进行性变性坏死, 以及残存神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体即Lewy小体。PD是仅次AD的第二大神经退行性疾病, 其发病率在65 岁及以上人群中为1% ～ 2%, 并随年龄增长而增加。PD患者的主要临床症状为静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓、步态障碍和姿势不稳等, 其生活质量受到了严重影响。

Geng等[ 13] 研究证实, 肉苁蓉提取物苯乙醇总苷能显著改善1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氢吡啶( 1-methyl-4-phenyl-1,2, 3, 6-tetrahydropyridine, MPTP) 诱导的C57BL/6小鼠PD模型的行为学特征, 增加纹状体内DA的含量及黑质部位酪氨酸羟化酶( tyrosinehydroxylase, TH)的表达。此外, 苯乙醇苷能有效抑制1-甲基-4-苯基吡啶离子( 1-methyl-4-phenylpyridiniumion, MPP+ )导致的大鼠小脑颗粒细胞活力的下降以及caspase-3和caspase-8的活化[ 14] 。研究表明, 松果菊苷也能改善MPTP导致的PD小鼠的行为学缺陷, 增加纹状体内DA其代谢产物3, 4-二羟基苯乙酸( 3, 4-dihydroxyphenylaceticacid, DOPAC) 和高香草酸( homovanillicacid,HVA) 的含量, 增加黑质TH的表达, 抑制小脑颗粒细胞中caspase-3和caspase-8 的活化[ 15] 。赵欣等[ 16]从蛋白质组学的角度研究了其机制, 发现松果菊苷可减少胆绿素还原酶B的过表达, 提示其可能通过抗氧化而减少氧化应激导致的胆绿素还原酶B的升高, 保护多巴胺能神经元免受氧化应激损伤。松果菊苷还能抑制MPTP导致的PD小鼠黑质中多巴胺能神经元、DA及多巴胺转运体的减少, 提高神经胶质细胞衍生的营养因子( glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNF) 和脑源性神经营养因子( brain-derivedneurotrophicfactor, BDNF) mRNA及蛋白质的表达水平, 减少细胞凋亡、降低Bax/Bcl-2的mRNA及蛋白的比例[ 17] 。在6-羟基多巴胺( 6-hydroxydopamine, 6-OHDA)导致的大鼠PD模型中, 松果菊苷能提高纹状体细胞外液中DA及DOPAC和高HVA的含量[ 18] 。肉苁蓉中的类叶升麻苷也能明显改善MPTP诱导的C57小鼠的行为学表现, 增加纹状体内DA的含量、黑质中多巴胺能神经元的数量及黑质纹状体α-synuclein蛋白的水平[ 19] 。高燕等[ 20] 研究表明, 类叶升麻苷能对抗鱼藤酮所致多巴胺能神经元SH-SY5Y细胞损伤, 减少细胞乳酸脱氢酶的释放、抑制PD相关蛋白Parkin的降解及α-synuclein蛋白的二聚体形成。邓敏等[ 21] 研究了肉苁蓉提取物毛蕊花苷对MPP+诱导的SH-SY5Y细胞损伤的影响。实验表明, 毛蕊花苷能提高细胞存活率、降低细胞凋亡率及细胞内活性氧的水平、恢复线粒体膜电位的高能状态、抑制caspase-3的活性、使Bcl-2

表达增加。

3　提高学习记忆能力

对肉苁蓉的提取物GCs改善记忆损伤的活性进行了系统研究, 包括GCs对缺血再灌注损伤致血管性痴呆大鼠的记忆功能障碍、氢化可的松致肾阳虚小鼠的学习记忆功能障碍、东莨菪碱致小鼠学习记忆获得障碍及亚硝酸钠致小鼠学习记忆巩固障碍、乙醇致小鼠学习记忆再现缺失的影响, 发现GCs对上述记忆损伤动物模型的行为学指标均有改善作用, 可减少水迷宫实验错误次数、提高正确反应百分率、缩短到达终点时间, 延长跳台实验潜伏期[ 22-25] 。

4　保护脑缺血及脑缺血再灌注损伤

脑缺血再灌注引起大量神经元变性、坏死, 导致严重的脑损伤, 其机制包括兴奋性氨基酸释放增加、细胞内钙超载、自由基生成、一氧化氮( nitricoxide, NO) 大量释放及免疫炎症反应等[ 26] 。孟新珍等[ 27] 通过结扎小鼠右侧

颈总动脉建立脑缺血再灌注模型, 观察了肉苁蓉总苷对清醒小鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用。结果显示GCs可降低脑缺血再灌注过程中脑卒中指数、脑梗死范围百分比、脑组织MDA含量及一氧化氮合酶( nitricoxidesynthase,NOS) 活性, 增加脑组织SOD活性。朱祖成[ 28] 将SD大鼠经GCs处理后, 建立了大鼠脑缺血再灌注模型,观察了GCs对脑组织中天冬氨酸、谷氨酸、γ-氨基丁酸及甘氨酸含量的影响。结果显示GCs能够降低大鼠脑缺血再灌注后脑组织中天冬氨酸的含量, 提示GCs抗缺血性脑损伤的作用机制可能与其对抗脑缺血再灌注后兴奋性氨基酸的升高有关。

此外, 松果菊苷对大鼠脑缺血也具有保护作用, 能降低脑缺血导致的海马神经细胞凋亡[ 29] 及组纹状体细胞外液中单胺类神经递质去甲肾上腺素( norepinephrine, NE) 、DA、5-羟色胺( 5-hydroxytryptamine, 5-HT) 、DOPAC、HVA及5-羟吲哚乙酸( hydroxyindoleaceticacid, HIAA) 的含量[ 30] 。

5　其　他

玄国东等[ 31] 研究了肉苁蓉苯乙醇苷对D-半乳糖致衰老模型小鼠的抗衰老作用。结果显示, 与模型组比较, 苯乙醇苷组小鼠的学习和记忆的错误次数降低, 学习反应期缩短,记忆潜伏期延长, 苯乙醇苷能显著提高小鼠脑组织SOD活

性。王新源等[ 32] 研究发现, D-半乳糖处理的小鼠组海马CA1区神经元出现胞体缩小、突起减少、胞浆内线粒体减少、细胞核极度不规则等异常, 而GCs对D-半乳糖老化模型小鼠的海马超微结构呈剂量依赖的保护作用, GCs高剂量组小鼠组海马CA1区神经元细胞器增多、核圆、染色质分布均匀,与正常对照组的形态结构接近。杨波等[ 33] 对37例血管性痴呆患者口服GCs的疗效进行了分析, 发现GCs可以明显改善血管性痴呆患者的认知功能、降低痴呆程度并能提高患者日常生活自理能力。

6　总结与展望

中药肉苁蓉本是一味滋补肾阳的中药, 但近现代药理学研究揭示了其许多新的功能及活性, 在神经药理学方面, 肉苁蓉发挥着广泛的作用, 并已经有相关药品服务于临床。相信随着对肉苁蓉研究的不断深入, 我们还会发现其新的功能或机制, 为肉苁蓉相关药物的开发提供新的思路。尤其是随着社会老龄化的到来, 老龄人口及相关疾病越来越多, 给社会带来了沉重的负担, 肉苁蓉在神经药理学方面的保护作用将会为解决老龄化相关疾病带来希望。

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