摘 要: 肉苁蓉属于药食同源物质, 是列当科多年生草本寄生植物, 具有抗氧化、抗疲劳等功效。肉苁蓉有“沙漠人参”之称, 在许多传统中医药古籍中被描述为具有抗衰老特性。肉苁蓉抗衰老功效备受人们的关注, 成为保健食品研究的热点之一。本文从自由基学说、端粒学说、免疫学说、脑中心学说以及干细胞移植、热量限制、中医衰老等方面阐述了抗衰老的机制, 并分别从肉苁蓉多糖、总苷、苯乙醇苷类物质、提取物详细论述了肉苁蓉生物活性成分的抗衰老作用, 以期为肉苁蓉抗衰老产品的开发提供一定的参考依据。

关键词: 肉苁蓉; 抗衰老; 衰老学说; 多糖类; 苯乙醇苷类物质

0 引 言

2020 年1 月, 国家卫生健康委员会、国家市场监督总局正式公布, 对肉苁蓉等9 种物质开展按照传统既是食品又是中药材的物质(简称食药同源物质)进行生产经营试点工作, 肉苁蓉(荒漠)名列其中。肉苁蓉(Cistanches)是列当科多年生草本寄生植物,有“ 沙漠人参” 之称。国内主要分为荒漠肉苁蓉(C.deserticola Y. C. Ma)、德赢vwin登录 [C. tubulosa (Schenk)Wight]、沙苁蓉(C. sinensis G. Beck)和盐生肉苁蓉[C.salsa(C. A. Mey) G. Beck], 分布在内蒙古、新疆、宁夏、甘肃及青海等地[1]。研究证明肉苁蓉及其有效成分具有抗氧化、抗疲劳、抗衰老、抗肿瘤、抗菌、保肝护肝、调节免疫能力、改善性功能、调节中枢神经系统、调理内分泌、提高记忆能力、预防老年痴呆、抗骨质疏松和促进骨形成等功效[2‒9]。

1993 年, 国际医学会日内瓦年会上发布一条新闻: 中国阿拉善盟查干希热跻身世界长寿之乡。由中外专家组成的调查小组不惜花费4 个月的时间对查干希热进行调查,发现只有139 人的查干希热(嘎查)村有百岁老人4 人, 人均寿命87.5 岁; 高血压、胃病、肾病、前列腺肥大等常见病的发病率极低。专家组发现这与当地居民的饮食结构有关,其中两点就是这里的人们炖羊肉习惯放入肉苁蓉, 还有饮自家酿的苁蓉酒。因而肉苁蓉抗衰老功效备受人们的关注,

成为保健食品研究的热点之一。本文主要综述了肉苁蓉抗衰老方面的功效, 从衰老学说方面区分肉苁蓉抗衰老作用机制, 分析衰老学说与肉苁蓉及其活性成分的关联, 以期为肉苁蓉保健食品的开发提供参考。

1 衰老学说

人体衰老由多种遗传和环境等因素相互影响, 随着时间推移表现为全身整体性、渐进性、衰退性和不可逆性的机体变化和功能紊乱[10]。衰老还会引起基因突变积累、代谢异常、免疫功能低下等[11], 衰老学说见图1。

1.1 自由基学说

异常活泼的带电分子或基团称为自由基, 常见的自由基主要包括超氧化自由基、过氧化脂质、过氧化氢、单线态氧以及羟基自由基。自由基具有很强的生物活性,可以破坏DNA、蛋白质、脂质, 造成细胞突变、衰老和凋亡, 这表明氧化细胞的逐渐积累是细胞衰老的基本驱动因素。此外, 随着时间推移自由基学说在衰老研究方面取得了很大进步[12]。自由基学说在1956 年由HARMAN[13]首次提出, 认为过量的自由基可通过过氧化作用导致细胞膜上不饱和脂肪酸的脂质过氧化; 攻击核酸造成DNA突变或复制异常; 破坏蛋白质多肽链, 改变蛋白质结构;降低酶活性等; 它们会破坏细胞膜结构的完整性, 对细胞功能造成严重损害, 最终导致细胞衰老甚至死亡, 从而对机体造成损害, 导致衰老或死亡。随着研究的深入,自由基学说越来越多的强调线粒体DNA(mtDNA)突变和mtDNA 的缺失积累[14]。

1.2 端粒学说

端粒是染色体末端的小段DNA-蛋白质复合体, 特殊的“帽子”结构可以保持染色体的完整性、控制细胞分裂周期。前苏联Alexei Olovnikov 教授于1973 年首次提出了衰老的“端粒学说”, 认为由于DNA 聚合酶功能障碍,细胞在每次分裂过程中都不能完全复制它们的染色体,DNA 每复制一次, 端粒DNA 就会丢失40~100 bp[15], 随着细胞分裂次数的增加, 端粒DNA 缩短到一定限度时,难以维持染色体的稳定性, 细胞便失去了分裂增殖能力而衰老, 直至死亡[16], 端粒长度作为生物老化的标志物,与各种老化相关疾病有关[17], 有研究发现在生殖细胞和干细胞中端粒酶的增加可以使得端粒延长, 从而达到延缓衰老的作用。

1.3 免疫学说

机体免疫系统分为先天免疫系统与特异性免疫系统,先天免疫系统作为一种迅速的抗感染作用存在于所有动物和植物之中, 研究较多的是自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)先天性防御已感染的宿主细胞[18], 随着年龄的增长,

中性粒细胞和巨噬细胞表现为多种功能明显下降[19‒20]; 特异性免疫主要包括细胞免疫与体液免疫, 经人工预防接种使机体获得抗感染能力。根据免疫学说理论, 衰老与免疫细胞状态之间存在平行关系。也就是说, 在抗衰老的过程中, 机体的免疫功能呈现渐进性的变化, 包括机体对感染的反应能力和持久的免疫记忆能力。免疫衰老的最初原因是胸腺因年龄增长而萎缩, 从而引起免疫系统的一系列生理变化[21], 同时免疫功能的下降又会加速衰老的进程, 使老人易患免疫缺陷病, 例如感染癌症, 脑、心、肾等重要器官的动脉硬化。所以可以提高免疫细胞水平, 清除炎症因子, 为正常健康的细胞提供良好的生存环境, 减少疾病的发生, 达到延缓衰老的目的, 随着人们对免疫细胞的关

注度逐年升高, 免疫学说也越来越多的被提及。

1.4 脑中心学说

脑中心学说认为在中枢神经系统内, 存在一个控制衰老的神经机构-衰老钟, 由单胺类物质支配其运转, 其中,去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)能延长寿命, 而5-羟色胺(C10H12N2O, 5-HT)会促进衰老。在神经系统中存在一种

单胺氧化酶(monoamine oxidase, MAO), MAO 同工酶分为A、B 2 种形式[22], 通常认为B 与衰老正相关[23]。

1.5 其他学说

干细胞移植通过人工的方式向机体输注干细胞, 让新细胞代替衰老的细胞发挥作用, 同时提高干细胞更新能力与分化能力[24]。热量限制也是一种特殊的延缓衰老手段,研究发现经过限制饮食的秀丽隐杆线虫可以提高免疫力,增加寿命, 而过度饮食的线虫会抑制先天免疫力, 从而加速衰老[25]。肾虚衰老学说是中医衰老学说中提出的, 据报道, 肾虚在老年人中所占比例最高, 流行病学调查显示,这一比例超过70%, 且肾虚与年龄成正相关, 而中医衰老学说常与免疫学说契合。

2 肉苁蓉生物活性成分抗衰老作用

肉苁蓉含有多种生物活性成分, 主要包括苯乙醇苷类物质、环烯醚萜及其苷类、木质素及其苷类、多糖类、蛋白质、氨基酸、甜菜碱等[26]。还有少量的其他化合物, 如单萜类、类固醇或其糖苷、脂肪酸和一些微量元素等[27]。

2.1 多糖类

研究表明, 肉苁蓉多糖具有抗衰老功能[28-30]，主要是通过抗氧化、改善学习记忆、增强免疫功能和端粒酶活性等方面起到抗衰老作用, 见表1。马慧等[39]研究证明多糖可以改善衰老小鼠的学习记忆能力, 其机制可能与脑内海马区环磷酸腺苷(cyclicadenosine monophosphate, cAMP)反应元件结合蛋白环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element bindingprotein, CREB)表达水平的上调有关。武燕等[38]发现肉苁蓉多糖可以通过cAMP/ 蛋白激酶A (proteinkinase A,PKA)/CREB 信号通路影响脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)的分泌, 并通过影响突触可塑性, 提高多巴胺、谷氨酸以及去甲肾上腺素的释放改善衰老小鼠的学习记忆能力。徐辉等[35] 发现肉苁蓉多糖可以显著降低丙二醛(malondialdehyde, MDA)含量和磷脂酶(phospholipasea2,PLA2)活性, 提高Ga2+-ATP 酶活性、肝线粒体膜流动性, 改善线粒体能量代谢, 提高呼吸链复合体I+III、II+III 活性,说明肉苁蓉多糖能通过提高衰老大鼠的肝线粒体抗氧化能力和改善线粒体能量代谢, 起到延缓大鼠衰老的作用[36]。吴波等[32]研究发现, 肉苁蓉多糖可以增强衰老小鼠的抗脂质过氧化作用, 使血清与肝脏中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性升高和过氧化脂质含量降低, 说明肉苁蓉多糖可以防止亚急性小鼠的脂质过氧化损伤。孙云等[40]使小鼠连续4 周吸入臭氧, 建立肺衰老模型,并检测肉苁蓉多糖耐缺氧能力, 结果表明肉苁蓉多糖可以延长衰老小鼠的耐缺氧时间, 增加SOD 活力, 降低MDA含量, 延缓肺细胞线粒体、板层小体等超微结构的退变,明显延缓了实验性小鼠肺的生理性退化和细胞形态学退变;同时, 肉苁蓉多糖可以降低NO 浓度, 抑制肺组织细胞凋亡, 从而改善衰老小鼠肺组织细胞的退行性变化[33]。另外,孙云等[34]采用D-半乳糖模型小鼠, 观察肉苁蓉多糖对衰老小鼠肺的抗氧化作用, 发现肺与血浆中的谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)活性提高, 说明肉苁蓉多糖对肺组织具有一定的抗氧化能力, 可以延缓肺的衰老。张洪泉等[37]通过建立D-半乳糖亚急性衰老小鼠模型,检测灌胃肉苁蓉多糖的小鼠MDA 含量、端粒酶活性、白细胞介素-2 (interleukin-2, IL-2)含量、淋巴细胞增殖能力、以及腹腔巨噬细胞的吞噬功能, 结果发现肉苁蓉多糖可以拮抗自由基损伤, 增强衰老小鼠心、脑组织端粒酶活性以及机体免疫能力, 延缓D-半乳糖致衰老小鼠的衰老速度,从多方面论证肉苁蓉多糖具有延缓衰老的作用。此外, 肉苁蓉多糖还具有抗疲劳作用[29]; 能显著提高SAM-P8 小鼠的生存率, 改善SAM-P8 小鼠的肠道菌群紊乱[30]; 且可以作为抗氧化剂抑制脂质氧化修饰, 保护细胞不受衰老大鼠皮肤中氧化分子的损伤[41]。

2.2 总 苷

研究表明, 肉苁蓉总苷主要通过抗氧化、减少脑损伤和调节机体免疫等功能起到抗衰老作用, 见表2。张静等[42‒43]发现肉苁蓉总苷可以提高SAM-P8 小鼠海马CA1 区正常锥体细胞存活率, 推测肉苁蓉总苷可以通过激活谷氨酸受体, 促进相关蛋白的表达, 提高突触形态可塑性, 改善SAM-P8 小鼠学习认知障碍, 达到延缓衰老的目的。肉苁蓉总苷可以使阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)模型大鼠海马区CA1 区细胞排列整齐, 形态正常; 同时, 灌胃肉苁蓉多糖的大鼠神经元细胞核圆且规则, 核仁明显, 核膜和线粒体结构完整,说明肉苁蓉总苷减轻了受损神经细胞的病理性改变及超微结构的损伤[47]。吴波等[44]发现肉苁蓉总苷不仅可以增加亚急性衰老小鼠血清、脑和肝脏中SOD 的活性, 还可以降低过氧化脂质的含量, 说明肉苁蓉总苷可以从自由基学说方面, 调节机体抗氧化功能的平衡, 拮抗自由基损伤起到抗氧化的作用, 从而达到延缓衰老的目的。

张可等[45] 发现肉苁蓉总苷可以逆转衰老动物SAM-P8 小鼠的免疫缺陷, 显著增加血液Sca-1 阳性细胞、初始性T 细胞、NK 细胞比例。张涛等[46]研究表明, 肉苁蓉总苷可以提高D-半乳糖致衰老小鼠的淋巴细胞转化能力、外周血IL-2 含量、NK 细胞活性以及腹腔巨噬细胞吞噬功能, 说明肉苁蓉总苷能增强小鼠免疫功能来达到延缓小鼠的衰老, 支持了抗衰老免疫学说。