摘要：应激是机体的一种适应性反应‚会影响免疫系统和神经内分泌系统的正常功能。肉苁蓉是临床常用的中药之一‚研究发现其能有效减缓应激的发生和加速应激的消除‚减轻机体的损伤。本文结合中药药理筛选理论及其模型‚介绍肉苁蓉通过增强和改善免疫系统功能、清除体内自由基、保护和调节神经内分泌系统、调节机体代谢等作用‚减轻应激所导致的机体损伤的药理学作用及其机制研究进展。

关键词：肉苁蓉；免疫系统；自由基；神经内分泌

应激是一种全身性适应反应‚涉及机体的多种生理反应。长期以来‚人们期望找到一种安全、有效、无毒副作用的药物来减缓应激的发生和加速应激的消除‚以减轻对机体的损害。中医将应激的预防和治疗归为扶正固本的范畴‚现代中药药理研究表明‚中药主要通过利肾、健脾从而达到抗应激作用‚可避免药物残留对人体健康的危害。因此‚利用中药抗应激反应具有广阔的发展前景。肉苁蓉为传统补肾阳、益精血的中药‚全球现有肉苁蓉属植物约20种‚中国占6种‚均为多年生寄生草本‚主产于中国的内蒙古、青海、陕西、新疆、甘肃和宁夏等地。含有苯乙醇苷类、环烯醚萜类、木脂素类、单萜苷、多糖、生物碱及结晶性中性物质等‚其中苯乙醇苷类是其主要活性成分。目前共分离得到22个‚包括1个单糖苷‚14个双糖苷和7个三糖苷［1］。中国产肉苁蓉中分离出了肉苁蓉苷Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及麦角甾苷等［2］。松果菊苷和麦角甾苷是肉苁蓉中苯乙醇总苷的主要成分‚其含量分别为0∙10％ ～

0∙53％、0∙06％ ～0∙46％。此外‚还有一些关于肉苁蓉的挥发性成分、氨基酸、无机微量元素的报道［3］。随着现代分析技术和中药药理理论的发展及筛选模型的完善‚肉苁蓉的化学成分已被逐渐揭示‚对其药理作用及机制有了更加广泛的认识。本文就肉苁蓉抗应激药理作用及其机制进行综述。

1　对免疫系统的缓解和改善作用

应激会改变机体造血系统‚进而影响机体正常体液免疫‚使整个机体免疫功能呈抑制状态［4］。研究证明‚应激时机体可通过非特异生理机制改变免疫功能［5］。肉苁蓉可以从不同方面缓解和改善应激引起的免疫低下和损伤‚主要表现为：（1）兴奋垂体、肾上腺皮质或发挥肾上腺皮质激素样作用‚调节机体免疫功能。肾阳虚将导致免疫功能的低下和紊乱‚肉苁蓉苯乙醇苷类成分可通过补肾‚促进肾间质分泌促红细胞生成素和肾上腺皮质分泌糖皮质激素‚从而兴奋骨髓造血功能‚刺激骨髓造血细胞的成熟‚使小鼠粒系祖细胞的产出率明显增加‚维持应激状态下红白细胞系比例的平衡与稳定‚这表明肉苁蓉从免疫细胞的生成初期即可发挥免疫调节作用［6］。（2）促进细胞免疫。研究表明‚肉苁蓉水提取物可以显著提高巨噬细胞的吞噬率和吞噬指数‚可使被泼尼松抑制的非特异免疫功能恢复到一定水平。多糖在其提取物中含量较高。曾群力等［7］ 研究也证实‚肉苁蓉多糖促进小鼠胸腺淋巴细胞内钙释放‚使胞内钙离子浓度升高‚促进了白细胞介素（ＩＬ-2）基因表达‚导致Ｔ细胞增殖‚从而调节机体免疫功能。因此肉苁蓉多糖是调节机体免疫功能的重要成分。（3） 恢复或增加大鼠胸腺指数和脾脏指数‚在热应激条件下防止胸腺和脾脏萎缩［8］。（4）增强体液免疫。张洪泉等［9］研究显示‚德赢vwin登录 麦角甾苷可以促进淋巴细胞增殖‚通过促进Ｔ淋巴细胞产生ＩＬ-2、增强小鼠免疫功能从而延缓老化。表明德赢vwin登录 麦角甾苷可明显提高细胞因子水平‚抑制自身免疫抗体的生成‚提高体液免疫功能‚从而实现抗应激活性。曹静等［10］研究显示‚热应激后Ｔ细胞亚群出现异常‚ＣＤ3和ＣＤ4均有明显下降‚ＣＤ8升高‚ＣＤ4／ＣＤ8比值也明显下降‚提示热应激抑制了机体免疫功能。单独补充精氨酸后‚ＣＤ3、ＣＤ4和ＣＤ4／ＣＤ8比值均有回升‚提示精氨酸能有效恢复热应激小鼠Ｔ细胞亚群数量‚促进Ｔ淋巴细胞增殖和分化‚调整辅助和抑制性Ｔ细胞的比例。肉苁蓉中富含精氨

酸‚但肉苁蓉是否也能通过调整Ｔ淋巴细胞及亚群比例而调节免疫系统的功能还有待证实。

2　清除自由基

自由基的产生在应激中广泛存在‚自由基的清除也是有机体实现抗应激的一个主要途径。肉苁蓉清除自由基的机制主要有：（1） 直接参与清除自由基或阻断其产生。肉苁蓉中总苷对氧分子代谢过程中产生的Ｏ2‚ＯＨ·‚Ｈ2Ｏ2‚Ｏ－2·等活性氧自由基均有明显的清除作用‚特别是能保护ＯＨ·引发的ＤＮＡ氧化损伤‚推测其清除自由基作用可能是其抗衰老、抗辐射损伤与保护心肌缺血的机制之一［11］。木合布力·阿布力孜等［12］研究结果显示‚

肉苁蓉总苷在ＨＬ-60细胞氧化系统中具有很强的抗自由基氧化活性。吴波等［13］研究结果显示‚肉苁蓉总苷可明显提高亚急性衰老小鼠超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）活性‚明显降低脑组织和肝脏中的脂质过氧化物含量。说明肉苁蓉总苷可以调节衰老小鼠机体氧化／抗氧化功能的平衡‚其抗氧化和抗脂质过氧化的作用也是肉苁蓉清除自由基的主要机制。（2）调节体内与自由基代谢相关的酶类。肉苁蓉多糖体内试验能使肝线粒体酶复合体Ⅰ ＋Ⅲ、Ⅱ ＋Ⅲ活力都有提高‚其机制可能是减少自由基生成‚从而减轻自由基对酶复合体的攻击；使线粒体磷酯酶Ａ2活性降低以减少其有害代谢产物对酶复合体的损伤；保证膜流动性的稳定‚使线粒体膜有一定的柔性‚从而保证了线粒体内膜上酶复合体活性［14］‚提高机体抗氧化能力‚减少脂质过氧化产物（如自由基）‚减轻线粒体氧化损伤‚改善线粒体能量代谢。与此同时‚研究者们就苯乙醇总苷中单一成分的抗氧化作用也作了大量研究。作为一种抗氧化剂‚麦角甾苷通过清除活性氧自由基‚抑制Ｄ-氨基酸半乳糖／脂多糖诱导产生的肝衰竭‚而麦角甾苷对神经毒剂1-甲基-4-苯基吡啶离子（ＭＰＰ＋ ）诱导产生的大鼠神经衰弱亦有一定的抑制作用［15］。新疆肉苁蓉苷Ｂ也具有类似功效‚能减轻神经毒剂ＭＰＰ＋诱导所产生的胞内活性氧自由基积累‚从而保护过氧化引起的ＤＮＡ损伤［16］。苯乙醇总苷物质分子内含有多个酚羟基‚能结合体内自由基‚从而避免自由基在体内的大量蓄积‚是抗衰老和抗氧化作用的主要有效成分。另外‚肉苁蓉多糖和Ｄ-甘露醇也显示了类似作用‚但对于其抗衰老的机制尚不清楚‚有待进一步研究。

3　保护神经系统

肉苁蓉具有神经保护作用的单体有4个‚即类叶升麻苷（ａｃｔｅｏｓｉｄｅ）、松果菊（ｅｃｈｉｎａｃｏｓｉｄｅ）、管花苷（ｔｕｂｕｌｏｓｉｄｅ）Ｂ和紫葳新苷（ｃａｍｐｎｅｏｓｉｄｅⅡ ）。神经系统是应激调节的中枢‚肉苁蓉对神经系统的保护作用主要通过以下几条途径来实现：（1）抗凋亡作用。蒲小平等［17］研究发现‚25ｍｇ·Ｌ－1的紫葳新苷具有抗神经毒剂ＭＰＰ＋所致神经元凋亡作用。Ｄｅｎｇ等［18］研究证实‚管花苷Ｂ能明显减轻肿瘤坏死因子α所致ＳＨ-ＳＹ5Ｙ神经元细胞凋亡。Ｓｈｅｎｇ等［19］探讨了管花苷Ｂ与ＭＰＰ＋引起的ＰＣ12神经元凋亡和氧化应激反应的关系‚证实管花苷Ｂ能够预防ＭＰＰ＋引起的神经元凋亡和氧化应激反应。使用肉苁蓉含药血清也证实了这一作用。而在对类叶升麻苷的研究中‚不仅观察到ＭＰＰ＋诱导的大鼠小脑颗粒细胞凋亡数目减少‚还用Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹方法证实了其抑制神经元凋亡的机制在于抑制半胱天冬酶3的活性。（2）抗氧化作用。孙云等［19］发现肉苁蓉提取物能明显增强小鼠血清ＳＯＤ活性‚降低血浆、大脑及肝脏组织中脂质过氧化物的含量和脑组织中单胺氧化酶Ｂ的活性‚且呈量效关系。（3）抗衰老作用。衰老的机制十分复杂‚除了与细胞凋亡、自由基损害等密切相关外‚血管病变、神经胶质细胞结构和功能的异常等也是导致其发生发展的重要因素。透射电镜观察也表明‚肉苁蓉提取物可明显改善小鼠大脑皮质中央前回血管基底膜增厚和神经胶质细胞突起肿胀等超微结构变化‚对实验性衰老小鼠脑结构异常改变具有促进恢复作用。这些实验结果均说明肉苁蓉具有抗衰老作用‚从而在老年痴呆等疾病的防治中可能产生积极影响。（4）对脑缺血再灌注损伤的保护作用。脑缺血再灌注损伤与活性氧大量形成、细胞内钙超载及一氧化氮生成过多等相关‚对缺血再灌注后患者脑功能的进一步康复具有重要影响。研究发现‚肉苁蓉总苷能有效增强脑缺血再灌注组织中的ＳＯＤ活性‚减少丙二醛含量‚降低一氧化氮合酶的活性‚提示肉苁蓉不仅具有对缺血再灌注脑组织的保护作用‚其机制主要在于清除氧自由基及减轻脂质过氧化对脑组织的损害［20］‚这为今后进一步开发利用肉苁蓉防治脑缺血性疾病提供了支持。（5）改善学习记忆作用。朴景华等［21］用东莨菪碱制备小鼠获得性学习记忆障碍模型‚然后用行为学方法及大脑皮质和纹状体胆碱酯酶（ＡＣｈＥ）活性检测等方法观察类叶升麻苷的作用‚结果发现‚5和10ｍｇ·ｋｇ－12个剂量组的类叶升麻苷均可改善东莨菪碱所致小鼠学习记忆障碍‚效果与石杉碱甲相似；同时类叶升麻苷尚能拮抗小鼠大脑皮质ＡＣｈＥ活性的升高和Ｍ胆碱受体最大结合力的降低。由于乙酰胆碱是公认的促进学习记忆相关递质‚因而类叶升麻苷在老年性痴呆等疾病的防治上具有重要意义。王新源等［22］发现肉苁蓉总苷能显著改善模型小鼠学习记忆功能‚升高脑组织中的ＳＯＤ活性、降低丙二醛含量‚并对海马ＣＡ1区组织结构形态学改变具有保护作用。皋聪等［23］采用从德赢vwin登录 中提取出的苁蓉总苷用于氢化可的松致肾阳虚小鼠模型学习记忆功能的研究发现‚与模型组相比‚苁蓉总苷各剂量组动物的跳台潜伏期明显延长‚说明苁蓉总苷可改善氢化可的松导致的肾阳虚小鼠学习记忆障碍。

4　调节内分泌系统

应激时交感神经系统激活‚肾上腺素和去甲肾上腺素分泌增强；下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素‚垂体促肾上腺皮质激素分泌加强；下丘脑促性腺激素释放激素的释放降低‚随后垂体促性腺激素降低；垂体分泌催乳激素和生长激素（灵长类）、胰腺分泌胰高血糖素增强；糖皮质激素分泌受刺激‚性激素分泌降低。由此可见‚以神经递质为媒介的自主神经系统和以神经肽和激素为媒介的神经内分系统二者共同参与了应激反应。陈亚琼等［24］发现肉苁蓉作用与雌激素相似‚能促进垂体部分细胞增加‚促进卵巢孕激素分泌‚还能增强性腺轴雌激素受体、孕激素受体的表达‚抑制卵巢和间质ＩＬ-2受体表达。显示肉苁蓉参与了大鼠神经内分泌免疫网络的调节‚下丘脑-垂体-性腺轴功能与脑内单胺类神经递质有密切关系。5-羟色胺（5-ＨＴ）作为中枢疲劳的神经递质在运动疲劳中起重要作用。在应激状态下‚下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进‚增高的糖皮质激素通过诱导肝脏色氨酸吡咯化酶‚降低血浆中的色氨酸、血液中芳香族氨基酸及苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸进入脑内‚调整中枢色氨酸不足和5-ＨＴ合成低下。动物脑内可出现5-ＨＴ更新加速‚使脑内色氨酸和5-ＨＴ等递质升高‚从而引起中枢性运动疲劳及对免疫系统产生复杂的影响。而肉苁蓉中含有丰富的5-ＨＴ前体物质苯丙氨酸和酪氨酸‚它们在肉苁蓉抗疲劳作用中的调节机制还有待进一步研究。

5　结语

综上所述‚肉苁蓉可通过免疫系统、神经系统、内分泌系统等多种途径发挥抗应激作用。特别是在增强免疫力、补肾壮阳、延缓衰老等方面具有独特的作用‚因此利用现代生物医药学等高技术手段‚以中医理论为依据‚在进一步的基础研究和临床试验后‚有望开发出多种保健品‚以提高免疫力、增强体质、减缓衰老‚从而有助于改善人体亚健康状态‚提高生活质量。肉苁蓉作为一种传统的补肾阳、益精血中药‚其抗应激等相关药理作用已得到实验明。现代中医药理理论及对肉苁蓉的研究也取得丰富的成果‚但仍有许多方面需要加强和完善：（1）虽然肉苁蓉产地相对集中‚但各地自然环境和条件仍有一定差别‚所产肉苁蓉的品质及其主要生物活性成分含量、功效是否也有差别有待研究。（2）肉苁蓉整体的药理作用与其所含的部分单体成分的药理作用不尽相同‚其活性单体的研究需要深入。（3）虽然目前有许多抗应激的经典模型‚但无标准的造模方法‚实验条件也未必都能得到严格有效的控制‚从而影响了对肉苁蓉药效学的观察‚有时还出现分歧。这也是中药药理研究所面临的共同问题‚因此需要建立稳定有效的动物应激模型。（4）目前对肉苁蓉抗应激的研究缺乏深入探讨‚对其作用机制缺少逻辑而缜密的分析。

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