当前，男性不育发生率呈现上升趋势。大约有15%的育龄夫妇不能生育，而男性因素所致不育症比例约为50%[1]。引起男性不育的因素甚为复杂，而少弱精子症是男性不育的重要原因。目前治疗少弱精子症药物主要有抗雌激素类药物克罗米芬、L-肉碱类左卡尼汀、抗氧化剂维生素E等，临床上多联合使用，有效率不高。近年来中医从补肾益精、健脾疏肝、活血通络等治法入手，取得了良好的临床疗效，对其有效成分及作用机制等基础研究也日益增多。现将近年来常用中药治疗少弱精子症的分子机制相关研究进展

综述如下。

一、中草药

（一）巴戟天

巴戟天具有壮阳补肾、固精安神等功效，其提取物不仅能提高精子数量及存活率、降低精子畸形率，而且对睾丸微细结构和超微结构的损伤具有修复作用。环境污染、生殖道感染以及精索静脉曲张等因素均可使精液中活性氧（reactive oxygen species，ROS）过量，过量的ROS造成氧化应激，不仅会损伤精子膜的结构和功能，还会进一步损伤精子DNA，导致精液质量下降。而巴戟天提取物能增加睾丸组织中超氧化歧化酶（superoxide dismutase，SOD）含量，通过SOD清除自由基，抑制细胞膜脂质过氧化反应，对精子氧化损伤具有保护作用 [2]。巴戟天提取物可作用于环磷酰胺诱导生精障碍大鼠睾丸支持细胞，提高支持细胞中卵泡刺激素受体（follicle stimulatinghormone receptor，FSHR）mRNA和雄激素结合蛋白（androgen binding protein，ABP）mRNA表达,其机制可能是增加卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH )与FSHR结合，通过cAMP-PKA、Ca+等通路，促进蛋白磷酸化，增加蛋白产物ABP的表达，ABP与睾酮特异性结合，可维持生精小管内的睾酮水平，为精子的发生和成熟提供适宜的环境[3]。巴戟天还能直接作用于垂体，增加垂体质量，促进其合成和分泌FSH，进而促进生精；但部分研究发现各治疗组FSH水平差异并无统计学意义，可能是巴戟天并非直接作用于垂体，而是通过影响激素水平，通过反馈机制作用于下丘脑-垂体-睾丸轴[4]。此外，巴戟天中药治疗少弱精子症的分子机制研究进展孔祥军 综述 姜 睿 审校西南医科大学附属医院泌尿外科（四川泸州 646000）含有在精子的发生、成熟、获能过程中均有重要作用的锌等微量元素，可能与其改善精子质量有关。

（二）肉苁蓉

肉苁蓉是治疗男性生殖功能障碍的常用组方药，其活性成分主要包括苯乙醇苷类、多糖类、黄酮等物质。肉苁蓉能保护小鼠睾丸组织，改善附睾管微环境，规范生精小管形态，增加睾丸间质细胞数量，提高睾酮水平，使睾丸生精功能增强。其作用机制可能是肉苁蓉能上调精子生成过程中能量代谢的关键酶-乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）及睾酮合成过程中起关键作用的StAR、CYP11A1、CYP17A1、CYP3A4、β-HSD及17β-HSD等类固醇生成酶的表达，进而提高睾酮水平 [5, 6]。肉苁蓉苯乙醇苷可提高体外大鼠精子悬液SOD活力，降低丙二醛（malonaldehyde，MDA）含量，对ROS所致精子膜的氧化应激损伤具有拮抗作用，且中、大剂量组

（0.25，0.5g/mL）肉苁蓉苯乙醇苷抗氧化活性明显优于维生素C[7]。

（三）锁阳

锁阳有补肾阳、益精血、润肠通便之功效。锁阳能显著提高少、弱精子症模型大鼠的精子数量和活力，增加睾丸质量。其糖类、黄酮类、多酚类物质均具有良好的清除氧自由基作用,能防止过量ROS造成氧化应激而导致的精子数量及活力下降。锁阳中含有锌、锰等多种微量元素，对精子的形态及活力均有积极作用。锁阳可诱导大鼠睾丸支持细胞中胶质细胞源性营养因子（glial cell line-derived neurotrophicfactor，GDNF）的表达，GDNF与精原干细胞表面受体GFRα1特异性结合后，激活Ret蛋白酪氨酸激酶，随后激活PI3K/AKt、Src、Ras/ERK1/2等信号通路，引起通路下游相应转导因子表达上调，促进精原干细胞的增殖，进而促进精子发生过程； GDNF还能以自

分泌方式促进支持细胞的分裂和成熟，参与睾丸的发育；此外，GDNF能以旁分泌形式作用于毛细血管内皮细胞，促进其增殖及形成紧密连接，参与血睾屏障的形成[8]。

（四）黄芪

黄芪的有效成分包括黄芪总酮（TFA）、黄芪总多糖（TPA）、黄芪总皂苷（TSA）等。黄芪作为体外添加剂在辅助生殖技术如宫腔内人工授精（IUI）、体外受精（IVF）以及精子冻存技术中具有应用价值，加入黄芪注射液后的人精子活力、直线速度（VSL）、曲线速度（VCL）、平均路径速度（VAP）均明显升高，这可能与黄芪的抗氧化活性以及能增加精子内Ca+浓度，增强精子线粒体活性有关[9]。cAMP反应元件调节因子（cAMP-responsive

element modulator, CREM）和睾丸特异性CREM激活因子（activator of CREM in testis, ACT）在精子减数分裂后的细胞分化中起重要作用，黄芪还能通过增加大鼠睾丸中CREM和ACT蛋白的表达来促进精子发育[10]。此外，TPA具有抑制血小板凝集、促进纤溶活性、扩张血管的作用，还能提高抗氧化相关酶的活性，降低过氧化脂质含量，减轻自由基造成的氧化损伤，改善精子质量。

（五）淫羊藿

淫羊藿有增强精子活力、增加精子数量、刺激阴茎勃起等作用。淫羊藿苷是淫羊藿茎叶中提取的总黄酮，是淫羊藿的主要生物活性成分。睾丸生精小管内保持较高浓度的睾酮对促进精子的发生具有重要作用，淫羊藿苷有性激素样作用，能直接刺激性腺使睾酮分泌增加。此外，淫羊藿苷还能通过调控在睾酮合成中起重要作用的外周型苯二氮卓受体（peripheralbenzodiazepine receptor，PBR）和类固醇激素急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）的表达，以及作用于下丘脑-垂体-性腺轴来调控睾酮水平[11]。淫羊藿苷能提高大鼠精子悬液SOD活力，降低MDA含量，有助于减轻精子DNA的氧化性损伤，保护精子的正常形态和功能 [12]。有研究表明在腺嘌呤所致睾丸损伤的模型大鼠中，与甲基睾酮相比，淫羊藿总黄酮抗氧化作用优于前者，但对血清睾酮值的改善弱于前者；与维生素E相比，其对血清睾酮值的改善优于前者，而抗氧化作用则弱于前者[13]。

此外，淫羊藿苷还能通过激活ERK1/2信号通路促进支持细胞体外增殖[14]，而支持细胞有为生精细胞提供支架、参与血-睾屏障的形成、分泌多种精子分化、成熟所必须的物质等重要功能，这可能是淫羊藿苷改善生殖功能的作用机制之一，但其是否能促进体内支持细胞增殖，尚待进一步研究。

（六）枸杞子

枸杞子的主要活性成分为枸杞多糖（lyciumbarbarum polysaccharide，LBP），LBP主要由木糖、半乳糖、阿拉伯糖、葡萄糖、鼠李糖、甘露醇组成。LBP可通过调节垂体性腺轴，维持T、TSH、LH之间平衡，维持正常的生精环境。LBP具有抗氧化活性，能提高辐射诱导的少弱精子症模型小鼠精子悬液SOD活力，降低MDA含量,减轻睾丸组织氧化损伤，促进生殖腺体的发育和恢复，提高精子数量和活力[15]。精子减少与生精细胞发生凋亡有关，调控生精细胞凋亡的基因主要有Fas/Fasl基因、Bcl-2/Bax基因家族、P53基因、HSP基因等。研究发现，LBP可通过上调抑凋亡基因Bcl-2、Bcl-w、Hsp70的蛋白表达，下调促凋亡基因Bax、Fas、P53的蛋白表达，以及抑制细

胞色素C（cytC）自线粒体的释放，减少Caspase-3的表达，从而减少生精细胞的凋亡 [16, 17]。此外，有研究发现，在环磷酰胺诱导的少精子症小鼠模型中，枸杞煎提液各剂量治疗组较对照组睾丸中初级精母细胞（4C细胞）比例均有一定程度升高，因而推测枸杞子治疗少精子症的机制与其能促进精原细胞分裂和分化，进而促进4C细胞的增殖有关[18]。

（七）菟丝子

菟丝子主要含黄酮类、糖苷、微量元素等，其中菟丝子黄酮为其主要药效成分，有促进生殖系统发育，改善精子活力、存活率的作用。菟丝子黄酮在妇科内分泌疾病中也有广泛应用，这表明菟丝子并非是某种激素的替代物，而是能够作用于下丘脑-垂体-性腺轴，具有促性腺激素样作用。菟丝子提取物有较好的抗氧化活性，且0.25g/mL生药的菟丝子提取物抗氧化活性明显优于维生素C，能提高精子悬液SOD活性，降低MDA含量，提高精子抗氧化能力，对精子膜结构和功能具有保护作用[19]。菟丝子黄酮可通过修复生精细胞S期，干预生精细胞的分裂周期，保护生精细胞的增殖能力，同时可通过下调凋亡基因Fas与Fasl的表达来减少生精细胞的凋亡[20]。菟丝子提取物能增加大鼠睾丸中细胞色素P450芳香化酶（cytochromeP450aromatase,P450arom）和CYP19的表达，P450arom是睾丸合成雌激素的限速酶，CYP19是雌激素合成的关键基因，而内源性雌激素水平异常可使输精管、附睾和睾丸网小管发生损害，导致生殖细胞凋亡和分化障碍，因此，菟丝子可能通过调控雌激素的合成来影响精子的发生[21]。适宜浓度的菟丝子在有效的时间内能明显改善弱精子症患者体外精子活力、运动功能、增强受精过程中重要的蛋白水解酶-顶体酶的活性，利于精子对卵细胞卵丘的分解及对透明带的穿透，易于受精，这可能是其作用于弱精子症的机制之一，同时也表明菟丝子在体外受精技术中可能具有应用价值[22]。

（八）五味子

五味子是治疗男性生殖功能障碍的常用中药，其主要成分为多糖、木脂素、黄酮等。五味子多糖能使环磷酰胺诱导的生精障碍小鼠生精上皮层数增加、细胞层次分明、生精细胞排列整齐；较对照组精子浓度、精子存活率升高，精子畸形率降低，血清FSH和LH水平降低，睾丸组织中T含量升高，其机制可能与恢复下丘脑-垂体-性腺轴调控，调节生殖激素水平有关[23]。此外，五味子多糖、木脂素均有较强的抗氧化作用，能提高SOD、GSH-PX等抗氧化酶活性，对超氧化阴离子自由基、羟基自由基及DPPH自由基均有一定的清除效果，可能与五味子保护生精功能有关[24, 25]。

（九）丹参

丹参为临床常用中药，目前主要在心脑血管疾病的治疗中广泛应用，而丹参类药物在男性不育、附睾炎、精索静脉曲张等男性生殖系统疾病中也有较好疗效。丹参水提液能改善由环磷酰胺损伤构建的少、弱精子小鼠模型的精子浓度、存活率、总活力，提高向前运动精子百分比（PR）、精子平均运动速度（CVP）及直线运动速度指标（VSL），且可以减少生精细胞早期染色体畸变与精子DNA损伤，这可能与其抗氧化活性有关[26]。此外，丹参对大肠埃希菌、金色葡萄球菌等均有抑制作用，复方丹参注射液能明显提高大肠埃希菌生殖系统感染小鼠的精子数量、精子存活率，降低精子畸形率 [27]。

二、中成药

（一）五子衍宗丸

有“种子第一方”之称的五子衍宗丸是中医补肾益精经典名方，由枸杞子、菟丝子、车前子、五味子、覆盆子5味中药组成。多项临床试验表明五子衍宗丸可显著改善少、弱精子症患者精液质量，提升精子浓度，提高精子总活力，降低精子畸形率。与左旋肉碱相比，五子衍宗丸对精子数量和浓度的改善优于左旋肉碱，而对精子总活力的改善则弱于左旋肉碱，两者合用具有协同作用[28]。其作用机制有：（1）参与调节下丘-垂体-性腺轴，促进睾酮的分泌；（2）提高精子胞浆中果糖及Ca+浓度，增加精子线粒体膜电位，减轻精子线粒体结构损伤，维持精子正常的活力及运动能力 [29]；（3）有较强的抗氧化能力，可减轻辐射诱导的模型大鼠睾丸及精子的氧化损伤，其抗氧化作用优于维生素E [30]；（4）参与调控支持细胞线粒体自噬来维持支持细胞正常功能，以及抑制Cox7a2基因过表达来调控大鼠睾丸支持细胞雄激素结合蛋白（ABP）、转铁蛋白（TF）、抑制素B（INHB）等分泌产物水平，进而改善生精功能[31]；（5）提高Bcl-2蛋白表达水平，降低Bax、Caspase-3、p-p53、p-p38蛋白的表达，减少生殖细胞凋亡[32]。

（二）养精胶囊

养精胶囊是益肾填精法的代表方药，成分包括淫羊藿、当归、黄精、熟地、紫河车等，可用于少弱精子症、勃起功能障碍等男性生殖系统疾病。养精胶囊能通过引发PI3K/AKT通路激活，上调POU3F1，促进GC-1精原干细胞增殖[33]。养精胶囊还能通过cAMP/PKA通路，促进StAR、CYP11A1、HSD3B等类固醇生成酶mRNA和蛋白的表达，提高睾酮的合成。同时StAR还能下调促凋亡因子Bax、Caspase-3的表达，提高抗凋亡因子Bcl-2的表达，减少生殖细胞凋亡[34, 35]。养精胶囊除能促进精原干细胞增殖及减少生殖细胞凋亡外，还能改善睾丸微循环，维持适宜的生精环境，与其抗氧化活性及促进血管内皮生长因子分泌相关，但具体作用机制尚缺乏文献报道。

（三）黄精赞育胶囊

黄精赞育胶囊由黄精、淫羊藿、菟丝子、丹参、枸杞子、五味子、熟地黄、续断等中药组方。黄精赞育胶囊能增加少弱精子症患者精子数量，提高精子活力，且与克罗米芬、左卡尼汀等药物联合应用疗效更佳。其改善精子活力及运动能力的机制可能与其能增强精子线粒体琥珀酸脱氢酶和乳酸脱氢酶能量代谢活性，提高精子ATP含量，以及增加与精子获能及运动能力相关的钙通道蛋白Catsper1的表达相关[36]。此外，黄精赞育胶囊还能通过调控Bax、Caspase-3和Bcl-2蛋白和基因的表达来抑制生精细胞凋亡。精子形态结构以及DNA完整性与精子质量密切相关，该药除能改善少弱精子症患者的一般精液参数外，还能有效改善精子DNA损伤，对精子头体、颈部、鞭

毛等超微结构形态也具有修复作用，具体作用机制不详，可能与其抗氧化作用有关[37, 38]。综上所述，少弱精子症的病因复杂，包括生殖道感染、环境及理化因素、精索静脉曲张、内分泌疾病、遗传性疾病等。在治疗上，西医主要应用克罗米芬、左卡尼汀、促性腺激素等药物，疗效有限，而传统中医药取得了较好的疗效。其作用机制主要包括：（1）抗氧化作用 如巴戟天、肉苁蓉、锁阳、黄芪、淫羊藿等能增加睾丸中SOD含量，降低MDA含量来拮抗生殖细胞及精子的氧化损伤，且抗氧化活性普遍优于维生素E和维生素C；（2）调节激素水平 如巴戟天、肉苁蓉、淫羊藿、枸杞子、菟丝子、五味子等能作用于下丘脑-垂体-睾丸轴来促进睾酮的分泌，且肉苁蓉、淫羊藿还能通过增加StAR等类固醇生成酶的分泌来促进睾酮分泌；（3）促进生精细胞增殖 锁阳可以增加睾丸GDNF表达，激活PI3K/AKt、Src、Ras/ERK1/2等信号通路，促进精原干细胞的增殖。而枸杞子也能促进精原细胞分裂和分化，促进4C细胞的增殖，但其具体作用途径尚不明确；（4）抑制生精细胞凋亡 如枸杞子、菟丝子可以通过上调抑凋亡基因Bcl-2，下调促凋亡基因Bax、Fas来减少生精细胞的凋亡；（5）其他 如巴戟天、锁阳富含锌等微量

元素对精子的生成过程也具有重要作用；锁阳、淫羊藿能促进支持细胞增殖；菟丝子、黄芪可增加体外精子的运动能力，在辅助生殖中具有应用价值等。而五子衍宗丸等中成药则利用多种中药优势互补，综合了上述多种作用途径。此外，多项临床研究表明中药联合左卡尼汀、维生素E、克罗米芬等能取得更好的临床疗效。然而传统中药组方药物种类多以及每种中药成分复杂，使得构效关系不明确，目前相关研究尚处于初级探索阶段，多数报道仍局限于临床观察，且较多研究是在同一水平的重复。未来仍需进一步加强相关中药的有效成分、作用机制以及不良反应的研究，为临床辩证用药的标准化奠定理论基础，使中医药治疗少弱精子症更加科学化和规范化。

参 考 文 献

1 Wein AJ, Kavoussi LR, Partin AW, et al . Campbell-walshUrology. Philadelphia : Elsevier Saunders 2016; vol. 1

2 Wu Z Q, Chen D L, Lin F H, et al. J Ethnopharmacol2015; 164: 283-292

3 陈桐君, 相健美, 王玮. 广东医学 2016; 37(19): 2855-2859.

4 Song B, Wang F, Wang W. Evid Based ComplementAlternat Med 2015; 2015: 360730

5 Jiang Z, Wang J, Li X, et al. J Ethnopharmacol 2016; 193:321-328

6 Wang T, Chen C, Yang M, et al. Pharm Biol 2015; 54(3):481-487

7 李刚, 朱文斌, 牛飞, 等. 时珍国医国药 2010; 21(9):2205-2207

8 Yang WM, Kim HY, Park SY, et al. J Ethnopharmacol2010; 128(3): 693-696

9 张燕, 郭贤坤, 刘汉丹. 中药材 2010; 33(3): 485-486

10 10 Kim W, Kim do R, Chang MS, et al. J TraditComplement Med 2016; 6(3): 294-298

11 Chen M, Hao J, Yang Q, et al. Molecules 2014; 19(7):9502-9514

12 黄展森, 肖恒军, 齐涛, 等. 华中科技大学学报·医学英德文版 2014, 34(5):755-760

13 张作涛, 谢高宇, 陈凯, 等. 重庆医学 2012; 41(7): 683-685

14 Nan Y, Zhang X, Yang G, et al. Andrologia 2014; 46(1):9-16

15 Luo Q, Cui X, Yan J, et al. Phytother Res 2011; 25(5):694-701

16 Luo Q, Li J, Cui X, et al . J Ethnopharmacol 2014; 154(1):249-258

17 Shi G J, Zheng J, Wu J, et al. Food Funct 2017; 8(3):1215-1226

18 许卫, 楼哲丰, 金江涛, 等. 中国男科学杂志 2015;29(10): 3-7

19 杨欣, 丁彩飞, 张永华, 等. 中国药学杂志 2006; 41(7):515-518

20 孙晶晶,吴秀娟, 鲍军, 等. 华西药学杂志 2016; 31(1):14-17

21 南亚昀, 王宗仁, 卢兹凡, 等. 辽宁中医药大学学报2012; 14(2): 20-25

22 许国彬, 徐仙, 贾韶彤, 等. 时珍国医国药 2011; 22(7):1670-1672

23 陈为, 董正, 赵东海, 等. 中国中西医结合杂志 2013;33(3): 361-364

24 Yu H Y, Chen Z Y, Sun B, et al. J Nat Prod 2014; 77(6):1311-1320

25 Zhao T, Mao G, Feng W, et al. Carbohydr Polym 2014;105: 26-33

26 周欢群, 周文, 陆杉, 等. 实用医学杂志 2016; 32(20):3342-3345

27 李瑞香, 孟凡星, 张维娜, 等. 广东医学 2016; 37(21):3169-3172