摘要目的: 探讨苁蓉益肾颗粒辅助治疗老年2 型糖尿病( T2DM) 伴发糖尿病肾病( DN) 患者肾功能、血清炎症因子及微循环指标的影响。方法: 将180 例老年DN 患者随机分为对照组与观察组各90 例。对照组给予常规治疗，观察组在对照组基础上加用苁蓉益肾颗粒治疗。两组患者疗程均为3 个月。治疗前后测定肾功能、炎症因子、微循环相关指标、特异性指标变化，并评价中医证候积分及临床疗效。结果: 治疗后观察组的临床疗效显著优于对照组，中医证候积分显著低于对照组，肾功能指标( 尿mAlb、Scr、UAEＲ、β2-MG、CysC、eGFＲ) 、炎症指标( hs-CＲP、IL-6、TNF-α、IL-17A、IL-23) 、血液流变学指标( WBV、PV、WBＲV、MPAＲ、FIB) 改善均显著优于对照组( P＜0. 05) 。微循环指标方面，观察组血清NO、6-Keto-PGF-1α 显著高于对照组，ET-1、TXB2 显著低于对照组( P＜0. 05) ; 特异性指标方面，观察组MMP-9及MMP-9/TIMP-1 显著高于对照组，NGAL、TGF-β1、TIMP-1 显著低于对照组( P＜0. 05) 。结论: 苁蓉益肾颗粒辅助治疗老年T2DM 伴DN 可改善临床症状及肾功能，其机制可能与减轻微炎症状态、微循环障碍及其所致细胞外基质代谢异常有关。

关键词2 型糖尿病; 糖尿病肾病; 老年; 苁蓉益肾颗粒; 肾功能; 炎症因子; 微循环

糖尿病肾病( DN) 是继发于糖尿病( DM) 的一种以微血管损害为主的慢性肾小球病变，且多继发于2 型糖尿病( T2DM) ，是仅次于各类肾小球肾炎终末期肾脏病( ESＲD) 的第二大病因，积极防治DN对减少或延缓ESＲD 的发生具有重大意义。西医对本病尚无特效疗法，主要采取降糖、降压、调脂等对症治疗，疗效并不理想。苁蓉益肾颗粒为中药复方制剂，前期研究已证实其在降低DN 患者血糖及改善肾功能方面具有良好疗效，但其作用机制尚不明

确，确切疗效仍需积累循证医学证据〔1〕。本研究考察了苁蓉益肾颗粒佐治DN 的疗效，并从炎症及微循环指标等方面探讨其作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料选取2014 年12 月至2018 年6 月期间杭州市第三人民医院收治的T2DM 伴DN 老年患者。符合入选标准的180 例患者采用随机数字表法均分为2 组: 观察组90 例，其中男性52 例，女性38 例，年龄60～78 岁，平均( 66. 91±5. 42) 岁; DM 病程6～20 年，平均( 8. 14±2. 02) 年; DN 病程1 ～ 9 年，平均( 3. 58±1. 02) 年; 体质量指数( BMI) 19. 5 ～ 27. 5kg /m2，平均( 25. 56±2. 14) kg /m2。对照组90 例，其中男性50 例，女性40 例，年龄60 ～ 80 岁，平均( 66. 23±5. 17) 岁; DM 病程6 ～ 18 年，平均( 8. 02 ±1. 97) 年; DN 病程8 个月～ 8 年，平均( 3. 31±0. 94)年; BMI 19. 2 ～ 27. 3 kg /m2，平均( 25. 13±2. 07) kg /m2。两组患者基础资料比较，差异无统计学意义( P＞0. 05) ，具有可比性。本次临床研究获得医院伦理委员会的审核并批准通过。

1. 2 诊断标准

1. 2. 1 西医诊断标准: T2DM 的诊断符合《中国2型糖尿病防治指南( 2013 年版) 》〔2〕相关标准，即具有典型糖尿病症状，随机血糖≥11. 1 mmol /L，空腹血糖( FBG) ≥7. 0 mmol /L，OGTT 中2h 血糖( 2hPG)≥11. 1 mmol /L。DN 的诊断符合《糖尿病肾病防治专家共识( 2014 年版) 》〔3〕，诊断为早期DN( Ⅲ期) :持续性微量白蛋白尿，尿白蛋白排泄率( UAEＲ) 20～200 μg /min 或30～300 mg /24h。

1. 2. 2 中医诊断标准: DN 的中医诊断及辨证分型参照《中药新药临床研究指导原则》与《糖尿病肾病中医防治指南》〔4〕中属气阴两虚、脾肾亏虚型。主症: 神疲乏力，咽干口燥，气短懒言，口黏欲饮，尿浊;次证: 面肢浮肿，手足心热或五心烦热，腰脊酸痛，自汗或盗汗，面色晦暗，头晕，失眠; 舌脉: 舌红少津，或舌淡苔白，或舌苔白腻，或舌暗淡有瘀点、瘀斑，脉细弱或沉细无力。

1. 3 纳入标准( 1) 同时符合西医诊断标准和中医辨证分型标准的早期DN 患者; ( 2) 年龄≥60 岁，性别不限; ( 3) 自愿参与本次研究且签署知情同意书。

1. 4 排除标准( 1) 原发性肾病、过敏性紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、其他因素所致肾损伤或肾病患者;( 2) 需接受肾脏替代治疗甚至器官移植者; ( 3) 合并严重心、脑、肝、肺等重要脏器功能障碍者; ( 4) 凝血功能障碍、代谢功能障碍、免疫系统功能障碍、精神异常及智力障碍者; ( 5) 合并风湿性疾病或自身免疫性疾病、长期使用免疫抑制剂、糖皮质激素者; 酗酒史、药物依赖史者; ( 6) 近1 个月具有糖尿病酮症酸中毒及其他急性并发症者; ( 7) 近期创伤史、手术史或急慢性感染者; ( 8) 对本研究用药过敏或不耐受者。

1. 5 剔除标准( 1) 治疗依从性较差，中途擅自停药、换药或加用其他影响疗效判定、安全性评价的药物者; ( 2) 试验期间自行退出者; ( 3) 因严重不良事件不宜继续临床试验者。

1. 6 治疗方法对照组按《中国2 型糖尿病防治指南( 2013 年版) 》〔2〕和《糖尿病肾病防治专家共识( 2014 年版) 》〔3〕予以常规西医治疗，包括: ( 1) 生活方式指导: 健康教育( DM 及DN 知识) ，饮食调节( 低盐、低蛋白、低脂肪、低胆固醇饮食) ，适量运动( ≥150 min /周，≥3 天/周) ，戒烟戒酒，控制体质量。( 2) 控制血糖: 维持原有口服降糖方案( 二甲双胍、磺脲类、格列奈类) 等，维持糖化血红蛋白( HbAlc) 至不超过7%～9%，如控制不达标可应用门冬胰岛素等降糖。( 3) 控制血压: 应用血紧张素转化酶抑制剂( AECI) 或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂( AＲB) 单药降压，控制目标≤140 /90 mmHg，如不达标则联用钙离子拮抗剂。( 4) 纠正脂代谢紊乱: 应用他汀类药物单药调脂，维持甘油三酯( TG) ≤1. 5mmol /L，低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C) ≤2. 6 mmol /L。观察组在对照组基础上加用苁蓉益肾颗粒( 内蒙古古兰太药业有限责任公司，规格: 每袋装2 g，国药准字Z20030099) 口服，2 g /次，2 次/天。两组患者均以3 个月为1 个疗程。

1. 7 观察指标

1. 7. 1 中医证候积分: 治疗前后对患者的症状进行分级评分，分为无、轻度、中度与重度4 级进行主证( 0～6 分) 和次证( 0～3 分) 评价，得分越高则表示症状越重。计算中医证候积分疗效指数。中医证候积分疗效指数= ( 治疗前总分－治疗后总分) /治疗前总分×100%。

1. 7. 2 实验室检查: 治疗前后隔夜空腹8 h 以上于次日晨取空腹静脉血10 mL，EDTA-2Na 抗凝后2500 r /min 离心10 min，留取上清液置于－80 ℃冰箱保存统一检测。同时留取24 h 尿进行检测。( 1) 肾功能指标: 采用酶联免疫吸附法( ELISA) 测定血清胱抑素C( CysC) ; 采用全自动生化分析仪测定血肌酐( Scr) 、UAEＲ、尿微量白蛋白( mAlb) 、尿β2 微球蛋白( β2-MG) ; 以肾脏病膳食改良试验( MDＲD) 法估算肾小球滤过率( eGFＲ) = 186 ×( SCr) －1. 154 ×( 年龄) －0. 203( 女性0. 742) 。( 2) 炎症指标: 采用ELISA 法测定血清超敏C 反应蛋白( hs-CＲP) 、肿瘤坏死因子α( TNF-α) 、白介素-6( IL-6) 、白介素-17A( IL-17A) 、白介素-23 ( IL-23) 水平。( 3) 微循环指标: 采用硝酸还原酶法测定血清内皮型一氧化氮( NO) ，采用ELISA 法测定血清内皮素-1( ET-1) 、血栓素-2 ( TXB2 ) 、6-酮-前列腺素F-1α ( 6-Keto-PGF-1α) 。( 4) 血流动力学指标: 测定高切和低切全血黏度( WBV ) 、血浆黏度( PV ) 、全血还原黏度( WBＲV) 、血小板聚集率( MPAＲ) 、纤维蛋白原( FIB) 。( 5) 特异性指标: 采用ELISA 法测定血清转化生长因子β1( TGF-β1 ) 、基质金属蛋白酶9( MMP-9) 和MMP 抑制剂1( TIMP-1) 。

1. 8 疗效标准显效: 临床症状和体征显著改善，中医证候积分疗效指数＞ 70%，尿mAlb 降低率≥40%，各项肾功能指标均明显改善; 有效: 临床症状和体征有所改善，中医证候积分疗效指数30% ～69%，尿mAlb 降低率＜40%，各项肾功能指标均有所改善; 无效: 临床症状、体征及肾功能指标均无明显改善，中医证候积分疗效指数＜30%。

1. 9 统计学处理采用SPSS 19. 0 统计软件进行数据处理，计量资料以珋x±s 表示，组内比较经配对样本t 检验，组间比较经独立样本t 检验; 计数资料以百分率( %) 表示，比较经卡方检验，以P＜0. 05 为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者临床疗效比较观察组1 例中途退出，对照组1 例未按疗程服药、2 例失访，两组患者分别89 例、87 例完成疗程和评估。观察组总有效率显著高于对照组( P＜0. 05) 。见表1。

2. 2 两组患者治疗前后中医证候积分比较结果如表2 所示，治疗前两组患者中医证候积分差异无统计学意义( P＞0. 05) 。与治疗前比较，治疗后两组患者中医证候积分均显著降低( P＜0. 05) ，且观察组中医证候积分显著低于对照组( P＜0. 05) 。

2. 3 两组患者治疗前后肾功能指标比较结果如表3 所示，治疗前两组患者尿mAlb、Scr、UAEＲ、CysC、β2-MG、eGFＲ 差异无统计学意义( P＞0. 05) 。与治疗前比较，治疗后两组患者尿mAlb、Scr、UAEＲ、

疗前比较，治疗后两组患者血清NO、6-Keto-PGF-1α显著升高，血清ET-1、TXB2 显著降低，且观察组血清NO、6-Keto-PGF-1α 显著高于对照组，血清ET-1、TXB2 显著低于对照组( P＜0. 05) 。

2. 6 两组患者治疗前后炎症指标比较结果如表6 所示，治疗前两组患者血清hs-CＲP、IL-6、TNF-α、IL-17A、IL-23 差异无统计学意义( P＞0. 05) 。与治疗前比较，治疗后两组患者血清hs-CＲP、IL-6、TNF-α、IL-17A、IL-23 显著降低，且观察组血清hs-CＲP、IL-6、TNF-α、IL-17A、IL-23 显著低于对照组( P＜0. 05) 。

2. 7 两组患者治疗前后特异性指标比较结果如表7 所示，治疗前两组患者血清NGAL、TGF-β1、MMP-9、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1 差异无统计学意义( P＞0. 05) 。与治疗前比较，治疗后两组患者血清

2. 8 两组患者不良反应比较治疗期间两组患者均未见肝功能异常、血尿便常规异常、过敏等严重不良反应。观察组用药前3 天有2 例轻度恶心症状，未经停药或减量及其他特殊处理自行缓解; 对照组1 例轻度头晕，未见其他不良反应。组间不良反应率比较，差异无统计学意义( P＞0. 05) 。

3 讨论

DN 具有复杂的发病机制，目前主要认为与遗传因素、代谢紊乱、细胞因子、炎症介质及微循环障碍等有关，单纯西药对症治疗虽可在一定程度上改善患者的肾功能，但在纠正代谢紊乱、细胞因子、炎症介质及微循环障碍等方面效果不理想，这可能也是西医治疗DN 疗效不佳的重要原因。DN 属中医“消渴”“尿浊”“水肿”等范畴，是在消渴气阴耗伤，机体气阴两虚基础上发展而来，根据“久病必虚”“久病及肾”“久病必瘀”等经典中医理

论，认为消渴日久则气虚，累及脾肾，脾失健运可致水湿内停，肾失封藏则精微外漏，脾肾气虚日久则正气耗损，脾肾亏虚更甚，浊毒内停，形成恶性循环〔5〕。苁蓉益肾颗粒中，肉苁蓉味甘咸性温，厚重下降，可直达肾脏，润而不燥，可补肾阳、固肾精、益精血、润肠道，且酒炮制后有活血之功，为君药。巴戟天味甘辛，性微温，可强筋壮骨、补肝益肾、补中益气; 菟丝子味甘性温，滋补肝肾、固精缩尿、健脾，为平补肾、肝、脾之良药，主消渴热中，两者共为臣药，可助肉苁蓉补肾之功。茯苓味甘淡性平，健脾渗湿、利水消肿; 五味子味甘酸性温，敛肺生津、滋肾固涩;车前子甘寒通淋，可制菟丝子、五味子之过于涩精，并能利水渗湿，三药共为佐药。全方既能补阳，又能益阴，甘温不燥，补益适宜。本研究结果显示，治疗后观察组中医证候积分显著低于对照组，临床疗效显著高于对照组，肾功能指标( 尿mAlb、Scr、UAEＲ、β2-MG、CysC、eGFＲ) 均较治疗前显著改善，且改善幅度显著优于对照组。证实苁蓉益肾颗粒辅助治疗老年T2DM 伴DN 能提高临床疗效，减少尿微量白蛋白，改善患者的肾功能。微循环障碍是DN 发病的基础，可诱导组织缺氧缺血及血管内皮损伤，导致氧化应激损伤增强，导致患者处于血栓前状态，即血液高凝、高黏、高聚集状态，表现为血液流变异常〔6〕。本研究结果显示，治疗后观察组ET-1、TXB2 较治疗前显著降低且显著低于对照组，NO、6-Keto-PGF-1α 较治疗前显著升高且显著高于对照组( P＜0. 05) 。ET-1 和TXB2 有缩血管作用，NO 和6-Keto-PGF-1α 则具有舒血管活性，机体NO/ET1、TXB2 /6-Keto-PGF-1α 平衡对维持良好的微循环状态具有重要意义〔7〕。由此可见，苁蓉益肾颗粒能改善患者的肾脏微循环异常。同时观察组的血流动力学指标( WBV、PV、WBＲV、MPAＲ、FIB) 改善均显著优于对照组( P＜0. 05) ，进一步证实苁蓉益肾颗粒能改善DN 患者的微循环状态，这与中医“消渴致瘀”理论相符。DN 的本质是机体内分泌代谢紊乱所致炎症性微血管疾病，故炎症指标监测对DN 病情及治疗、转归评价具有重要指导价值。hs-CＲP、IL-6、TNF-α 均是经典炎症指标，均参与了炎症的发生及发展过程，可破坏血管内皮功能、刺激肾小球滤过膜增厚、影响系膜细胞功能及免疫功能等，从而参与DN 的发生及发展过程，已有研究证实其与尿蛋白排泄率有关〔8〕。IL-17 可诱导趋化因子的分泌和释放，直接刺激IL-6 等炎症因子的生成，调节炎症因子的内环

境〔9〕。另有研究认为，IL-17 的促炎作用可能受IL-23 的调控，后者可诱导记忆CD4+ T 细胞增殖，亦可活化巨噬细胞等而参与炎症瀑布效应，从而参与DN 的发生及发展〔10〕。NGAL 是一种急性时相反应蛋白，同时也是分泌型蛋白，仅在肝肾、胃肠道组织中有低度表达，在炎症或上皮细胞受损情况下，可在受损肾小管上皮细胞中高度表达，以诱导上皮细胞的修复，被认为是诊断和鉴别DN 的特异性指标〔11〕。TGF-β1 和MMPs-TIMPs 系统也被证实在DN的发生及发展具有重要作用。TGF-β1 直接参与调节细胞的生长分化，其主要由肾小球与肾小管上细胞所分泌，局部或全身炎症状态下大量TGF-β1 合成可导致肾小球固有细胞受损而诱导上皮细胞增殖分化，从而促使肾脏细胞外基质( ECM) 的沉积。MMPs 则是调节ECM 降解的主要因子，其中MMP-9可促使肾基底膜中胶原Ⅳ和胶原Ⅴ降解，与DN 的发生及发展密切相关。其中TIMP-1 对MMP-9 的降解作用具有选择性抑制作用。MMP-9 与TIMP-1 均主要由巨噬细胞、肾小管上皮细胞及肾小球系膜细胞所分泌，故两者的水平能够反映肾基底膜胶原的代谢水平，MMP-9/TIMP-1 失衡可加速肾小球硬化进程〔12〕。本研究中两组患者特异性指标NGAL、TGF-β1、TIMP-1 均显著降低，MMP-9、MMP-9/TIMP-1 显著升高，且观察组的改善显著优于对照组( P＜0. 05) 。提示苁蓉益肾颗粒能从细胞水平改善DN患者的肾脏病理生理改变，从而改善其肾功能。综上所述，苁蓉益肾颗粒辅助治疗老年T2DM伴DN 能有效下调血清炎症因子，改善肾微循环障碍，降低UAEＲ 并改善肾功能，提高近期疗效。其作用机制可能与改善微炎症状态、抑制肾组织细胞外基质代谢及改善肾微循环障碍有关。但本研究样本有限，观察指标缺乏多点监测数据和健康对照，其具体疗效及机制仍有待进一步深入研究。

参考文献

［1］ 王俊，赵玮，孔伟. 苁蓉益肾颗粒辅助治疗早期糖尿病肾病患者的效果及对血清炎症因子的影响［J］．中药材，2017，40( 1) : 223-225.

［2］ 中华医学会糖尿病学分会. 中国2 型糖尿病防治指南( 2013 年版) ［J］．中华糖尿病杂志，2014，6 ( 7) : 447-498.

［3］ 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 糖尿病肾病防治专家共识( 2014 年版) ［J］．中华糖尿病杂志，2014，6( 11) : 792-801.

［4］ 中华中医药学会. 糖尿病肾病中医防治指南［J］．中国中医药现代远程教育，2011，9( 4) : 151-153.

［5］李华君，吕树泉，金倩倩，等. 健脾固肾方治疗中老年糖尿病肾病综合征的疗效及对中医证候积分、SCr、BUN指标的影响［J］．辽宁中医杂志，2018，45 ( 12) : 2550-2552.

［6］刘意，赵林双. 改善微循环对糖尿病肾病防治的研究进展［J］．微循环学杂志，2017，27( 4) : 72-77.

［7］ 王智霞，乔玉春. 联合检测微循环、脂代谢及炎性相关因子对阿魏酸哌嗪治疗糖尿病肾病的临床评价［J］．河北医药，2016，38( 17) : 2663-2665，2666.

［8］ Jung CH，Kim BY，Mok JO，et al．Association between serumadipocytokine levels and microangiopathies in patientswith type 2 diabetes mellitus［J］．J Diabetes Investig，2014，5( 3) : 333-339.

［9］ 王淑琼，姚勇利. 糖尿病肾病患者血清白细胞介素-17A、-23 和-35 的表达［J］．中国老年学杂志，2017，37( 14) : 3476-3477.

［10］ 吕元军，李长平，谭效锋，等. 金芪降糖片对糖尿病大鼠肾脏IL-17 和IL-23 表达的影响［J］．天津医药，2017，45( 3) : 249-253，338.

［11］ 杨宏秀，张会芬，刘丽，等. 血清NGAL、TＲF、hs-CＲP及SF 在糖尿病肾病诊断中的价值［J］．山东医药，2017，57( 46) : 50-52.

［12］ 祖丽华，秦玖刚. 升清养阴汤对糖尿病肾病患者肾功能及血清TGF-β1、MMP-9、TIMP-1 水平的影响［J］．中华中医药学刊，2018，36( 5) : 1189-1192.