王洪浩，胡晓灵＊

（新疆医科大学第四临床医学院，新疆 乌鲁木齐 830000

摘要：阿尔茨海默病（AD）是一种典型的中枢神经退行性疾病。中医脑髓理论认为“肾精亏虚，髓空脑萎，神机失用”是痴呆的核心病机之一。目前针对单靶点研究开发的药物均不理想，中药具有多靶点、多途径的天然优势。该文对临床常用温肾中药进行综述，发现温肾药物能够多靶点、多途径改善痴呆症状。

关键词：温肾：老年性痴呆：鹿茸：淫羊藿：巴戟天：益智仁；肉苁蓉

阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD）又称老年性痴呆，是一种常见的与年龄相关的神经退行性疾病，其临床主要表现为进行性认知功能障碍、记忆衰退、语言和视觉空间能力障碍、行为和人格改变，最终可能导致死亡叫。随着人口老龄化的进程日益加速，AD的发病率不断上升，世界上痴呆患者已达2400万，其中AD占70％。因此，对AD的研究显得更加重要和紧迫。AD的病因及发病机制尚不明确，Aβ毒性、Tau蛋白异常磷酸化、神经递质缺失、线粒体功能障碍、基因突变、氧化应激、胆固醇代谢异常、神经炎症、胰岛素代谢异常、金属离子与神经元凋亡等学说都参与了AD的发生。AD的神经病理学特征主要包括细胞外β淀粉样蛋白（βamyloid，Aβ）沉积导致的神经炎性斑（neuriticplaques，NP）、细胞内过磷酸化的Tau蛋白为核心的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）和神经元的丢失。目前针对单靶点作用的药物研究进展缓慢，中药作为一种多靶点药物逐渐进入人们视野。中医脑髓理论“认为”肾藏精，主骨生髓，脑为髓海·····肾精亏虚，髓海失充，脑失所养，髓空脑萎，神机失用而出现呆证”，补肾是中医治疗痴呆的核心治法之一。近年来，众多学者利用实验药理学，对温肾中药抗AD的机制进行了广泛的研究。该文将对下列临床常用五种温肾中药-鹿茸、淫羊藿、巴戟天、益智仁、肉苁蓉抗AD的药理作用进行综述。

1 鹿茸

鹿茸性温，味甘、咸，归肝肾经，首载于《神农本草经》，具壮肾阳、益精血、强筋骨、调冲任、托疮毒之效。鹿茸主要含有蛋白多肽类成分，此外还有游离氨基酸、无机元素、糖类、生物胺类、甾体类和脂类等成分。鹿茸多肽是主要的生物活性成分画。

林嘉楠等用腹腔注射氢溴酸东莨菪碱建立小鼠记忆障碍模型，用鹿茸多肽干预，Morris 水迷宫和跳台实验测试小鼠学习能力，检测小鼠脑组织中γ-氨基丁酸（GABA）、肿瘤坏死因子α（TNF-）含量以及超氧化物歧化酶（SOD）、Na＊-K-ATP酶活性，谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）含量，结果表明鹿茸多肽能显著缩短逃避潜伏期、缩短逃避路程，减少错误次数，降低脑组织中GABA、TNF-α含量，增强SOD、Na＇-K＇-ATP酶活性，增加Glu、Asp含量，推测鹿茸多肽通过抗炎作用，减轻微波辐射的氧化应激损伤，进而稳定细胞膜、改善神经递质水平，改善小鼠的空间学习记忆能力。徐岩等使用上述办法构建轻度认知障碍大鼠模型，鹿茸多肽干预后，Morris水迷宫观察大鼠行为学变化，检测大鼠海马组织中β-淀粉样前体蛋白水解酶1（β-site APP cleavageenzyme-1．BACE-1）、解聚素和金属蛋白酶10CADisintegrin And Metalloproteinase 10，ADAM10）含 量、mRNA表达水平，结果表明鹿茸多肽提高大鼠学习记忆能力，推测与鹿茸多肽提高海马组织中ADAM 10mRNA的表达，抑制BACE-1mRNA表达 有关。李朝政等使用上述方法构建大鼠学习记忆障碍模型，醋酸地塞米松造阳虚模型，跳台实验测试学习记忆能力，结束后取脑组织测乙酰胆碱（ACh）和乙酰胆碱酯酶（AChE），发现鹿茸多肽能够改善实验大鼠跳台实验表现，提高ACh含量，降低AChE活性，提示鹿茸多肽通过抑制AChE增强胆碱能神经功能而改善记忆。

2 淫羊藿

淫羊藿，味辛甘，性温，归肝肾经，具补肾阳，强筋骨，祛风湿之效，主要有黄酮、木脂素、生物碱、挥发油、苯酚苷、多糖及微量元素等，其中黄酮为其主要有效成分。

2.1 淫羊藿苷 淫羊藿苷（icariin，ICA）为淫羊藿黄酮类化合物中的一种。蔡锐等心通过给转基因小鼠连续ICA灌胃，并检测小鼠海马组织内老年斑、齿状回BrdU＋细胞、淀粉样前体蛋白（APP）和脑源性神经营养因子（BDNF）的蛋白表达，结果表明ICA可以提高记忆和空间学习能力，推测机制可能与降低APP的高表达、减少AB沉积形成的老年斑，增加内源性BDNF的蛋白表达，促使小鼠海马齿状回神经再生有关。李雯娴等“利用双侧颈总动脉结扎构建慢性脑低灌注大鼠模型，采用ICA灌胃，Morris水迷宫检测大鼠空间学习记忆，检测海马过氧化物酶体增殖物激活型受体α（PPARa）与过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-la（PGC-1a）的表达，结果表明ICA可改善慢性脑低灌注大鼠的空间学习记忆，推测机制与抑制PPARα、PGC-la的表达，保护脑慢性低灌注大鼠神经有关。李菲等＂利用对侧脑室注射链脲佐菌素构造大鼠痴呆模型，给予ICA灌胃，Morris水迷宫观察模型大鼠行为学改变，并检测海马组织中AChE和转化生长因子β1（TGF-BD蛋白的表达，发现ICA组大鼠空间学习记忆能力改善，推测机制与抑制AChE和TGF-β1蛋白的高表达有关。金风等子大鼠ICA灌胃给药1周后，采用右侧海马内注射Aβ25-35制备AD大鼠模型，Morris 水迷宫测其空间记忆学习能力，并检测大鼠海马TNF-a和白细胞介素6（IL-6）蛋白的含量、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase-3）蛋白、TNF-α，IL-6和caspase-3 mRNA的表达，结果发现ICA能够改善AD模型大鼠学习记忆能力，推测机制与减少海马中的TNF-α和IL-6产生及抑制caspase-3蛋白表达，抑制炎症反应及调亡有关。2.2 淫羊藿次苷II 淫羊藿次苷II Gicariside II，间学习能力好转，Aβ1-42的蛋白含量下降，LC3-II／LC3-I比值及自噬相关蛋白（Beclin 1蛋白）表达增加，推测ICSII可通过促进细胞自噬，减少Aβ聚集，提高大鼠学习记忆。

3 巴戟天

巴戟天，味甘、辛，微温，归肾、肝经，为茜草科植物巴戟天的干燥根，“四大南药”之一，具补肾阳，强筋骨，祛风湿＂之效。

3.1 巴戟天水提物 王馨等凹通过对大鼠腹腔注射D-半乳糖和亚硝酸钠建立AD模型，巴戟天水提物灌胃后，跳台实验测试大鼠学习记忆能力，检测大鼠海马匀浆中SOD、丙二醛（MDA）、单胺氧化酶（MAO）B水平、MAO-BmRNA的表达，结果表明巴戟天水提物能增强大鼠的学习与记忆能力，推测机制与提升SOD活性，减少MDA和MAO-B的含量，增强抗氧化能力有关。阐海峰等使用三氯化铝灌胃构建AD小鼠，Morris 水迷宫法评价学习记忆能力，检测脑组织去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HD含量、SOD、MDA活性，结果表明巴戟天水提物能提高痴呆大鼠空间学习能力，推测机制与其提高脑组织NE、DA、5-HT含量、增强SOD活性，抑制MDA活性，增强机体的抗氧化作用，降低氧化产物对脑神经的损伤有关。

3.2 巴戟天寡糖 邹连勇等将巴戟天寡糖和小鼠海马神经细胞进行共培养，测定小鼠海马齿状回新增殖神经细胞的数目，观察小鼠海马神经元树突生长情况，结果表明巴戟天寡糖能促进海马神经细胞的增殖和神经元树突及其分支的形成，推测其通过增加神经细胞的再生以发挥保护神经的功能。陈地灵等采用海马区注射Aβ25-35建立大鼠痴呆模型，给子巴戟天寡糖灌胃治疗，水迷宫、高效液相色谱分离及电化学检测器（HPLC-ECD）和病理组织切片测定其行为学和脑组织中神经递质及神经元数量的改变，结果发现巴戟天寡糖能提高痴呆大鼠的学习和记忆能力，机制可能与其抑制痴呆模型大鼠脑组织中神经元凋亡、升高单胺类神经递质水平有关。

4 益智仁

小鼠海马组织中AChE、胆碱乙酰转移酶（ChAD、SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-P）活性以及MDA含量，结果表明益智仁挥发油能改善模型小鼠学习记忆障碍，推测机制与其抑制AD小鼠海马组织中AChE活性、减少MDA含量，增强ChAT、SOD、GSH-Px活性，调节胆碱能神经功能、抗氧化损伤有关。

4.2 益智仁水提物 嵇志红等”采用腹腔注射东莨菪碱构建大鼠记忆障碍模型，益智仁水提取物（AOF）灌胃，Y迷宫进行学习记忆测试，并检测脑组织匀浆AChE活性、海马脑蛋白含量，结果表明AOF能够改善模型大鼠学习记忆能力，推测与其抑制大鼠AChE活性，增加海马的蛋白含量有关；此外还采用皮下注射D-半乳糖构建小鼠脑老化模型，使用Y-迷宫、跳台实验评估模型小鼠、测定小鼠海马SOD活性，MDA、蛋白含量，突触素（Syn）、促细胞分裂原活化蛋白激酶（MAPK）、蛋白激酶C（PKC）的表达，结果表明AOF能提高脑老化小鼠的学习记忆能力，推测与增强小鼠海马SOD活性，上调Syn、MAP和PKC的表达有关。马娜等对小鼠侧脑室注射凝聚态β淀粉样肽（Aβ25-35）后，AOF灌胃，测定模型小鼠海马组织内的IL-6、TNFα含量，结果表明AOF能提高模型小鼠的空间学习记忆能力，推测与抑制海马组织内的炎性细胞因子的产生有关。

5 肉苁蓉

肉苁蓉为列当科植物肉苁蓉（Cistanchedeserticola Y.C.Ma）的干燥带鳞叶的肉质茎，其性温，味甘、咸，归肾与大肠经，具有温补肾阳，补益精血，润肠通便的功用。苯乙醇苷类和多糖是肉苁蓉的提取物中主要的化学成分和活性成分，是肉苁蓉发挥作用的物质基础严。

5.1 肉苁蓉总苷 贾建新等网使用肉苁蓉总苷（GC）给快速老化P8亚系（SAMP8）小鼠灌胃，Morris 水迷宫行为学测试，检测小鼠脑组织MDA含量，SOD、GSH-Px活性和海马锥体细胞数，结果表明GCs能够提高SAMP8小鼠空间学习记忆能力，推测与增强自由基清除酶活性，减轻脂质过氧化反应，抑制脑细胞凋亡，进而提高海马锥体细胞的存活率有关。

检测小鼠海马突触素（synaptophysin，SYP）水平、生长相关蛋白43（growth associated protein 43，GAP-43）表达以及CA3区突触数量，结果表明CDPS能明显改善模型小鼠的学习能力及记忆水平，推测与其提高SYP水平、促进小鼠海马区GAP-43的表达，增多CA3区突触数量，恢复突触可塑性有关。尹刚等四使用侧脑室注射Aβ1-40制备AD大鼠模型，CDPS灌胃干预，Morris 水迷宫检测，检测大鼠大脑皮质及海马AChE、ChAT的活性，结果表明CDPS能改善模型大鼠学习记忆力，推测与其提高大鼠大脑皮质及海马AChE的含量，增强小鼠大脑皮质中ChAT的活性，调节胆碱能系统功能状态有关。

6 讨论

目前FDA批准用于AD的临床药物 AChE抑制剂和N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，只能在短期减轻AD症状，并不能阻止甚至逆转病程，故临床上急需更理想有效的AD治疗药物。AD发病机制尚未完全阐明，公认的是该疾病是多种因素共同作用的结果，其病理生理改变涉及多个稳态的失衡。对于具有复杂发病机制的AD治疗，现有的诊断疾病网络某一节点进行调控的单靶点药物不能从根本上抑制AD的进程，人们逐渐开始进行靶点网络和多药物靶点相互作用的研究，以期中止疾病进程。在多靶点治疗方面，中药具有天然的优势，含有多种活性成分，现有的实验研究显示温肾中药对AD发生发展的不同病理环节均有一定的作用，体现出中药多靶点、多路径的优势，在防治AD方面应用前景广阔。